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Caspasi

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Caspasi

Le caspasi (cysteine-aspartic proteases) sono una famiglia di proteasi altamente conservate che giocano un ruolo centrale nella regolazione e nell’esecuzione della morte cellulare programmata (apoptosi). Sono caratterizzate da un residuo nucleofilo di cisteina nel loro sito attivo e tagliano i loro substrati specificamente a livello di residui di acido aspartico.

Fisiologicamente, le caspasi sono espresse nel citoplasma in una forma inattiva di precursori monomerici, detti procaspasi. La loro attivazione richiede una cascata proteolitica controllata.

Struttura e Domini delle Caspasi

Tutte le caspasi presentano un’organizzazione strutturale comune, comprendente:

  1. Dominio Large (grande): Subunità catalitica principale.
  2. Dominio Small (piccolo): Subunità catalitica associata.
  3. Dominio di Interazione: Situato al N-terminale (nel pro-dominio), ha il ruolo di reclutare la procaspasi nei complessi di attivazione. I due tipi principali di domini di interazione coinvolti nell’apoptosi sono:
    • CARD (Caspase Recruitment Domain)
    • DED (Death Effector Domain)

Classificazione Funzionale

Le caspasi coinvolte nel processo apoptotico sono suddivise in due classi funzionali principali in base alla loro struttura e modalità di attivazione:

1. Caspasi Iniziatrici

Sono responsabili dell’avvio della cascata apoptotica.

  • Membri principali: Caspasi 2, 8, 9, 10.
  • Struttura: Possiedono tutti e tre i domini (Large, Small e il Dominio di Interazione CARD o DED).
    • Caspasi 2 e 9 contengono il dominio CARD.
    • Caspasi 8 e 10 contengono il dominio DED.
  • Stato fisiologico: Monomeri solubili e inattivi nel citoplasma.
  • Meccanismo di attivazione: In risposta a un segnale apoptotico, si associano a complessi multiproteici (es. DISC o apoptosoma) tramite i loro domini di interazione. Il loro accostamento promuove la dimerizzazione e la successiva attivazione per autotaglio proteolitico (autocatalisi).

Attivazione mediata da Proteine Adattatrici (Caspasi DED)

Le caspasi iniziatrici 8 e 10 (contenenti domini DED) non sono in grado di dimerizzare autonomamente nel citoplasma. La loro attivazione richiede il reclutamento da parte di una proteina adattatrice che espone domini complementari a DED. L’adattatore lega i domini DED di due caspasi monomeriche adiacenti, forzandone la dimerizzazione e consentendo il taglio proteolitico attivatorio.

2. Caspasi Esecutrici

Sono responsabili della degradazione materiale della cellula.

  • Membri principali: Caspasi 3, 6, 7.
  • Struttura: Costituite solo dai domini Large e Small; sono prive del dominio di interazione.
  • Meccanismo di attivazione: Vengono attivate tramite taglio proteolitico diretto ad opera delle caspasi iniziatrici attive. Una volta tagliate, formano eterodimeri cataliticamente attivi capaci di degradare o modificare i propri substrati.

Amplificazione del Segnale e Cascata Proteolitica

L’attivazione delle caspasi avviene secondo un meccanismo a cascata altamente amplificato:

  1. Pochi stimoli apoptotici attivano un numero limitato di caspasi iniziatrici.
  2. Ciascuna caspasi iniziatrice attiva è in grado di tagliare e attivare numerose caspasi esecutrici.
  3. Le caspasi esecutrici attivate tagliano massivamente oltre un migliaio di target cellulari differenti, conducendo rapidamente alla morte cellulare.

Substrati e Target Cellulari

Il taglio da parte delle caspasi esecutrici non determina solo la distruzione di componenti strutturali, ma può anche indurre l’attivazione funzionale di specifici effettori:

  • Citoscheletro: La degradazione proteolitica di proteine citoscheletriche (es. actina, tubulina) altera la forma della cellula, favorendo il rimpicciolimento cellulare e la formazione dei corpi apoptotici.
  • Frammentazione del DNA: Le caspasi tagliano una proteina inibitrice (ICAD), liberando e attivando l’endonucleasi CAD (Caspase-Activated DNase), che migra nel nucleo e frammenta il DNA genomico.
  • Lamina Nucleare: Il taglio delle proteine dei filamenti intermedi della lamina nucleare rompe l’integrità strutturale del nucleo, facilitandone la frammentazione.
  • Adesione Cellulare: La degradazione di proteine che mediano le giunzioni cellula-cellula e cellula-matrice extracellulare provoca il distacco della cellula apoptotica dal tessuto circostante.
  • Vie di Sopravvivenza: Vengono degradate e inattivate proteine chiave delle vie di trasduzione del segnale anti-apoptotiche e proliferative.
  • Attivazione enzimatica e citochine: Alcuni enzimi (chinasi, fosfatasi) e citochine vengono attivati dal taglio per emettere segnali chemiotattici che attirano i macrofagi per la rimozione dei residui.

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