Ereditarietà Digenica

L’ereditarietà digenica (o ereditarietà oligogenica) è una modalità di trasmissione atipica in cui il fenotipo patologico è determinato dall’interazione di mutazioni a carico di due geni differenti (loci diversi). Si discosta dall’ereditarietà monogenica classica (mendeliana) poiché la mutazione di un singolo gene non è sufficiente, da sola, a spiegare l’insorgenza o la gravità clinica della malattia.

Si suddivide in tre modelli principali: sinergico, additivo e triallelico.

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1. Ereditarietà Digenica con Effetto Sinergico

Nel modello sinergico, la presenza di mutazioni in entrambi i geni è strettamente necessaria per manifestare la malattia. Gli individui portatori della mutazione in un solo gene sono sani.

• Genotipo degli affetti: Gli individui malati presentano una doppia eterozigosi (genotipo AaBb), ovvero ereditano un allele mutato per ciascuno dei due geni.
• Trasmissione Indipendente: I geni A e B si trasmettono in modo indipendente. Per genitori doppi eterozigoti (AaBb), la probabilità di trasmettere l’allele mutato A è di $1/2$ e quella dell’allele B è di $1/2$. Di conseguenza, la probabilità di trasmettere entrambi gli alleli mutati insieme alla progenie è di $1/4$ ($1/2\times 1/2$).
• Pedigree: L’albero genealogico può mimare un’ereditarietà recessiva in prima battuta o una dominante con penetranza ridotta, creando difficoltà di interpretazione (es. forme digeniche dialleliche).

Esempio Clinico: Retinite Pigmentosa Digenica

La retinite pigmentosa presenta un’elevata eterogeneità di locus (forme dominanti, recessive e X-linked). Nella sua forma digenica diallelica, la malattia è causata dall’interazione di due geni che codificano per proteine strutturali dei fotorecettori: ROM1 e RDS (ciascuno presente in forma normale $+$ e mutata $-$).

• I genitori sono fenotipicamente sani: ad esempio, la madre è eterozigote per il gene ROM1 (+/-) e il padre è eterozigote per il gene RDS (+/-).
• I figli affetti saranno quelli che ereditano l’allele mutato ROM1 (-) dalla madre e l’allele mutato RDS (-) dal padre, risultando doppi eterozigoti.

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2. Ereditarietà Digenica con Effetto Additivo

Nel modello additivo, la mutazione del gene principale determina già il fenotipo patologico, ma la mutazione concomitante di un secondo gene agisce come fattore aggravante, anticipando l’età di insorgenza o esacerbandone la gravità.

Esempio Clinico: Glaucoma Congenito Giovanile

La malattia coinvolge i geni MYOC (miocilina) e CYP1B1 (citocromo P450 1B1):

• Effetto Singolo: Gli individui con mutazione isolata nel gene MYOC sviluppano il glaucoma in età adulta avanzata (intorno ai 50 anni).
• Effetto Additivo: Gli individui che presentano sia la mutazione in MYOC sia una mutazione (spesso insorta de novo) in CYP1B1 sviluppano una forma di glaucoma molto più severa e a insorgenza precoce (già intorno ai 20 anni).

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3. Ereditarietà Digenica Triallelica

Nel modello triallelico, la manifestazione della patologia richiede la presenza di tre alleli mutati distribuiti su due loci diversi.

• Genotipo degli affetti: Rispetto al modello diallelico (dove basta la doppia eterozigosi AaBb), l’ereditarietà triallelica richiede l’omozigosi recessiva per un gene e l’eterozigosi per l’altro (genotipo aaBb o Aabb).

Esempio Clinico: Sindrome di Bardet-Biedl (BBS)

La sindrome di Bardet-Biedl è una ciliopatia multisistemica caratterizzata da dimorfismi facciali, obesità, polidattilia, distrofia retinica, deficit cognitivo e rene policistico. Pur seguendo un modello apparentemente autosomico recessivo, presenta un’elevata eterogeneità di locus (coinvolge oltre 16 geni BBS).

Per esprimere clinicamente la malattia, il paziente deve possedere tre alleli mutati:

• Omozigosi per un gene (es. doppia mutazione in BBS2, genotipo aa) AND eterozigosi per un altro gene (es. singola mutazione in BBS6, genotipo Bb).
• Studio di un Pedigree Familiare:
  • Due genitori sani e portatori eterozigoti per mutazioni nel gene BBS2 hanno due figli maschi con lo stesso genotipo omozigote per BBS2 (entrambi ereditano le due copie mutate, aa).
  • Il figlio 03 presenta anche una mutazione eterozigote nel gene BBS6 (ereditata da uno dei genitori): possedendo 3 alleli mutati, sviluppa la sindrome di Bardet-Biedl.
  • Il figlio 05 ha ereditato solo le due mutazioni in BBS2 ma nessun allele mutato in BBS6: possedendo solo 2 alleli mutati, rimane sano.

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🔗 Collegamenti

• Eterogeneità Genetica — ⬆️ causa (eterogeneità di locus)
• Estensioni delle Leggi di Mendel — 📋 fa parte di