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Geni Modificatori

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Geni Modificatori

I geni modificatori sono geni localizzati in trans (su altri loci rispetto a quello in esame) che non causano direttamente una patologia o un tratto, ma sono in grado di influenzarne ed alterarne l’espressività clinica o la penetranza.

Meccanismo d’Azione

Questi geni agiscono modulando l’effetto della mutazione sul locus primario, amplificando o riducendo la gravità dei sintomi, o modificando l’età di insorgenza. Spesso l’espressività fenotipica dipende dal dosaggio della proteina prodotta:

  • Un’alta disponibilità della proteina modificatrice può attenuare il quadro clinico.
  • Una ridotta produzione o funzionalità della proteina modificatrice può amplificare la gravità della patologia.

Identificazione

I geni modificatori sono complessi da individuare. La loro esistenza è suggerita da due osservazioni fondamentali:

  1. La stessa identica mutazione a carico del gene primario origina fenotipi clinici significativamente differenti in individui diversi.
  2. Due fratelli che ereditano la medesima mutazione patogenetica mostrano una discordanza fenotipica (uno esprime la patologia, l’altro no).

Esempi di Studio

1. Modello Murino (Obesità e Intolleranza al Glucosio)

Gli studi sul topo dimostrano come il background genetico (e quindi i geni modificatori presenti) possa far variare l’effetto di una mutazione :

  • ++: Genotipo selvatico, fenotipo normale.
  • M+: Eterozigoti. Di norma non manifestano la patologia. Tuttavia, la presenza di determinati geni modificatori può indurre la comparsa di un fenotipo patologico parziale.
  • MM: Omozigoti mutati. Manifestano la patologia completa caratterizzata da obesità e intolleranza al glucosio. Ciononostante, la presenza di geni modificatori protettivi può talvolta azzerare la manifestazione clinica (penetranza incompleta).

2. Sordità Congenita DFN26 (Soppressione Genica)

L’analisi di una grande famiglia umana (150 membri) affetta da sordità congenita di tipo DFN26 ha rivelato che alcuni individui omozigoti per la mutazione patogenetica non presentavano alcun deficit uditivo. Questa protezione fenotipica completa è stata attribuita alla presenza di un allele soppressore (un gene modificatore in trans) localizzato sul cromosoma 7, in grado di bloccare l’estrinsecazione fenotipica della sordità.

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