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Inibitori delle Topoisomerasi

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Inibitori delle Topoisomerasi

Gli inibitori delle topoisomerasi sono molecole ad attività farmacologica (antibiotici e chemioterapici) che colpiscono selettivamente le topoisomerasi, bloccando la replicazione del DNA e arrestando la proliferazione delle cellule batteriche o tumorali.

Classi di Inibitori

1. Antibiotici Chinolonici (o Chinoloni)

  • Bersaglio: Agiscono inibendo la DNA girasi (una topoisomerasi II batterica) e la topoisomerasi IV dei batteri.
  • Effetto: Impediscono il rilassamento dei superavvolgimenti positivi durante la duplicazione batterica, bloccando la forcella replicativa.
  • Selettività: Sono altamente selettivi per gli enzimi batterici e non interferiscono con le topoisomerasi delle cellule eucariotiche del paziente.

2. Farmaci Chemioterapici Antitumorali

  • Bersaglio: Colpiscono principalmente le topoisomerasi di tipo II eucariotiche.
  • Effetto e Tossicità: Poiché le topoisomerasi sono necessarie in tutte le cellule in attiva replicazione, questi farmaci colpiscono intensamente le cellule tumorali (caratterizzate da alta proliferazione), ma interferiscono anche con le cellule sane dell’organismo in attiva divisione (es. cellule del midollo osseo, follicoli piliferi, mucosa intestinale), determinando i tipici effetti collaterali della chemioterapia.

Meccanismi d’Azione Molecolari

I diversi farmaci inibitori possono intervenire in step differenti del ciclo catalitico delle topoisomerasi:

  • Inibizione del legame al DNA: Alcuni farmaci bloccano la formazione del complesso iniziale tra l’enzima e il DNA, impedendo l’interazione tra la tirosina catalitica e lo scheletro fosfodiesterico.
  • Inibizione del legame all’ATP: Altri farmaci si legano al dominio chinasico delle topoisomerasi II, impedendo il legame o l’idrolisi dell’ATP necessaria per i cambiamenti conformazionali dell’enzima.
  • Inibizione del taglio: Impediscono all’enzima di tagliare il filamento di DNA.
  • Inibizione della rotazione: Impediscono il movimento torsionale del DNA tagliato intorno al filamento integro, bloccando il rilassamento.
  • Inibizione della risaldatura (Veleni delle Topoisomerasi): Questo meccanismo impedisce alla topoisomerasi di risaldare i filamenti dopo aver eseguito il taglio, stabilizzando il complesso covalente enzima-DNA. Questo lascia rotture permanenti a singolo o doppio filamento che vengono intercettate dai sistemi di controllo cellulari. L’accumulo di questi tagli irreparabili attiva la via intrinseca dell’Apoptosi, portando alla morte della cellula tumorale.

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