Lod Score

Il Lod Score (o Logarithm of Odds, indicato anche con la lettera Z) è un test statistico utilizzato per valutare la probabilità che due loci genetici siano associati (in linkage) a una determinata frequenza di ricombinazione ($\theta$), piuttosto che indipendenti.

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Principio Matematico e Formula

Il Lod Score esprime il logaritmo in base 10 del rapporto tra due probabilità:

1. La probabilità di osservare la distribuzione degli alleli nella prole ipotizzando associazione genica con una determinata frequenza di ricombinazione $\theta$ ($0\le \theta <0.5$).
2. La probabilità di osservare la medesima distribuzione ipotizzando assenza di associazione (assortimento indipendente, $\theta =0.5$).

La formula generale per il calcolo di Z in una meiosi a fase nota è:

$Z(\theta )={\log }_{10}\frac{(1-\theta {)}^{nr}\cdot {\theta }^r}{0.5^{nr+r}}$

Dove:

• $nr$: numero di figli non ricombinanti.
• $r$: numero di figli ricombinanti.

Somma del Punteggio tra Famiglie

Poiché le famiglie umane sono numericamente ridotte e un singolo pedigree non fornisce una valenza statistica sufficiente, il Lod Score viene calcolato separatamente per ogni famiglia a una specifica frequenza $\theta$. I singoli valori di Z vengono poi sommati (corrispondente al prodotto delle probabilità prima del logaritmo) per ottenere un punteggio cumulativo finale:

$Z_{\text{totale}}(\theta )=\sum Z_i(\theta )$

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Soglie di Significatività Statistica

Il valore finale del Lod Score viene interpretato secondo soglie standardizzate:

• $Z\ge 3$: Prova statistica sufficiente a dimostrare il linkage (il rapporto di verosimiglianza è di almeno 1000:1 a favore dell’associazione).
• $Z\le -2$: Prova statistica sufficiente a escludere il linkage tra i due loci.
• Valori tra $-2$ e $3$: Risultato non significativo o inconcludente; è necessario raccogliere ulteriori dati.

IMPORTANT

Sebbene la soglia formale di linkage sia fissata a 3, a livello clinico e di ricerca si preferisce spesso un valore più rigoroso pari a 5 o superiore per ridurre il tasso di falsi positivi derivanti da anomalie statistiche o campionamenti non idonei.

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Strategie per Lod Score Inferiori a 5

Quando si ottiene un Lod Score indicativo di possibile linkage ma non statisticamente definitivo (Z inferiore a 5), le strategie per confermare o smentire l’associazione includono:

1. Aumentare il campione: Reclutare e tipizzare un numero maggiore di famiglie affette per aumentare il potere statistico dello studio.
2. Mappatura di anomalie cromosomiche: Ricercare microdelezioni, duplicazioni o traslocazioni nella regione cromosomica di interesse in pazienti con fenotipo analogo, per circoscrivere fisicamente il locus critico.
3. Studi di sintenia in modelli animali: Analizzare la regione cromosomica equivalente (sintenica) in modelli animali (es. topo) per verificare se la posizione del gene omologo sia conservata e se presenti mutazioni correlate al fenotipo.

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Cause di Errore e Superamento del Metodo

Il tasso di errore dell’analisi di linkage basata su Lod Score è influenzato da:

• Eterogeneità Genetica: L’eterogeneità di locus (mutazioni in geni diversi che causano la stessa patologia in famiglie diverse) può annullare il Lod Score cumulativo se i dati di famiglie diverse vengono sommati erroneamente.
• Eterogeneità allelica e mutazioni introniche: Variazioni alleliche complesse o mutazioni localizzate negli introni possono non essere rilevate o interpretate correttamente durante il sequenziamento degli esoni.

Nelle malattie monogeniche, l’analisi del Lod Score è stata ampiamente superata dall’avvento del Next-Generation Sequencing (NGS), che consente l’identificazione diretta della mutazione causativa senza richiedere ampi pedigree informativi o test di linkage statistico.

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🔗 Collegamenti

• Analisi di Linkage — 📋 fa parte di
• Next-Generation Sequencing — ➡️ evoluzione
• Eterogeneità Genetica — ⬆️ causa