Med — Knowledge Base

Sindrome da Insensibilità agli Androgeni

3 minuti

Sindrome da Insensibilità agli Androgeni

La sindrome da insensibilità agli androgeni (AIS), nota storicamente come sindrome di femministizzazione testicolare, è una condizione a trasmissione X-linked caratterizzata da una resistenza periferica parziale o totale all’azione degli ormoni androgeni (testosterone e DHT) a causa di mutazioni nel gene del recettore degli androgeni (AR).

Eziologia Molecolare e Recettore degli Androgeni (AR)

  • Locus Genico: Il gene AR è mappato sul cromosoma X ().
  • Struttura della Proteina: Il recettore degli androgeni è un recettore nucleare attivo come fattore di trascrizione ligando-dipendente. È costituito da tre domini funzionali principali:
    1. Dominio transattivatore N-terminale (NTD): Regola l’inizio della trascrizione genica.
    2. Dominio di legame al DNA (DBD): Interagisce con sequenze nucleotidiche specifiche (ARE, Androgen Response Elements) a livello dei promotori genici.
    3. Dominio di legame al ligando C-terminale (LBD): Lega il testosterone o il diidrotestosterone (DHT).
  • Spettro Mutazionale: Le mutazioni causative dell’insensibilità coinvolgono prevalentemente il dominio di legame al DNA (DBD) e il dominio di legame al ligando (LBD), impedendo al recettore di legare l’ormone o di attivare la trascrizione dei geni target.

Spettro Fenotipico Clinico

La gravità clinica è direttamente correlata all’attività recettoriale residua:

1. CAIS (Complete AIS) o Sindrome di Morris

Resistenza completa agli androgeni (attività recettoriale pari a zero).

  • Presentazione Clinica: Cariotipo 46,XY con fenotipo femminile tipico. Le donne affette presentano un corpo armonico, spesso alta statura ed eccellente aspetto estetico (descritta storicamente come “sindrome delle belle donne”, frequente tra attrici e modelle).
  • Genitali Interni ed Esterni: Genitali esterni interamente femminili. La vagina è corta ed a fondo cieco (in quanto deriva solo parzialmente dai dotti di Müller, che sono regrediti normalmente per la fisiologica produzione di AMH da parte dei testicoli fetali). Utero, salpingi e ovaie sono assenti.
  • Mancata Discesa Testicolare: I testicoli sono presenti ma ritenuti nell’addome, nel canale inguinale o a livello delle grandi labbra (spesso diagnosticati erroneamente come ernie inguinali nell’infanzia).
  • Diagnosi: Può avvenire:
    1. In utero: Discordanza ecografica (femmina) e cariotipica (XY).
    2. In infanzia: Inguinalectomia per sospetta ernia inguinale bilaterale in cui l’esame istologico rileva tessuto testicolare.
    3. In pubertà: Amenorrea primaria associata a sviluppo mammario normale (gli androgeni in eccesso vengono aromatizzati in estrogeni) ma con peluria pubica e ascellare scarsa o del tutto assente (segno patognomonico che distingue la CAIS dalla Sindrome di Swyer, dove la peluria è normale).

2. PAIS (Partial AIS)

Resistenza parziale agli androgeni (attività recettoriale ridotta).

  • Presentazione Clinica: Genitali esterni ambigui (micropene, ipospadia perineale, clitoridomegalia, fusione parziale delle labbra). La determinazione del genere alla nascita è complessa e richiede una valutazione multidisciplinare.

3. MAIS (Mild AIS)

Resistenza lieve agli androgeni.

  • Presentazione Clinica: Individui di sesso maschile normale. Si manifesta prevalentemente in età adulta con ginecomastia ed infertilità.
  • Associazione con Mutazioni Dinamiche: Il gene AR contiene una ripetizione trinucleotidica CAG a livello dell’esone 1. Un’espansione patologica di questa tripletta (>62 ripetizioni) è responsabile della SBMA (Spinal and Bulbar Muscular Atrophy o Malattia di Kennedy), una patologia neurodegenerativa associata a segni di insensibilità agli androgeni (infertilità, ginecomastia).

Consulenza Genetica e Trasmissione Ereditaria

Essendo una condizione a trasmissione X-linked recessiva, le donne portatrici eterozigoti (XX) sono asintomatiche (possono presentare solo menarca tardivo o scarso pelo pubico) ma trasmettono la mutazione con una probabilità del 50%. I maschi geneticamente XY che ereditano l’allele mutato manifesteranno la sindrome (CAIS/PAIS/MAIS). Gli alberi genealogici mostrano tipicamente la trasmissione della condizione attraverso la linea materna (madri portatrici sane con sorelle, zie o cugine affette da amenorrea primaria e cariotipo XY).

🔗 Collegamenti

Vista grafico

Link entranti