Sindrome di Waardenburg
La sindrome di Waardenburg è una patologia congenita a trasmissione autosomica dominante caratterizzata da difetti di sviluppo derivanti da alterazioni della cresta neurale. Rappresenta un classico esempio di espressività variabile e di aploinsufficienza da perdita di funzione.
Eziologia Molecolare
La patologia è causata da mutazioni puntiformi a carico del gene PAX3.
- Perdita di Funzione Dominante: Le mutazioni (nonsenso, frameshift, o a livello dei siti di splicing) causano una perdita di funzione (loss of function) dell’allele mutato.
- Meccanismo di Aploinsufficienza: Poiché per lo sviluppo fisiologico dei melanociti e delle strutture della cresta neurale è richiesto il 100% del prodotto proteico (o comunque una quota superiore al 50% di espressione), il dimezzamento del dosaggio genico nell’eterozigote supera la soglia di tolleranza cellulare e determina la comparsa della patologia (trasmissione dominante per aploinsufficienza).
Quadro Clinico
La sindrome si manifesta con un’associazione di ipoacusia (sordità) e difetti di pigmentazione:
- Sordità Congenita: Ipoacusia neurosensoriale unilaterale o bilaterale.
- Anomalie della Pigmentazione:
- Eterocromia dell’iride: Occhi di colore differente o iridi con settori di colore diverso.
- Ciuffo bianco di capelli: Poliosi (generalmente localizzata sulla fronte).
- Depigmentazione cutanea: Macchie ipopigmentate (albinismo parziale).
Espressività Variabile nel Pedigree
La gravità e il pattern di manifestazione clinica variano notevolmente tra gli individui affetti, anche all’interno dello stesso nucleo familiare:
- Alcuni soggetti presentano solo l’eterocromia oculare.
- Altri manifestano unicamente la sordità congenita in assenza di segni cutanei o tricologici.
- Altri ancora presentano lo spettro completo dei sintomi.
L’analisi degli alberi genealogici mostra come membri diversi della stessa famiglia, pur possedendo la medesima mutazione genetica, esprimano combinazioni fenotipiche differenti.
🔗 Collegamenti
- Penetranza ed Espressività — 📋 fa parte di
- Ereditarietà Autosomica Dominante — 📋 fa parte di
- Classificazione Funzionale delle Mutazioni — ⬆️ causa
- Aploinsufficienza — 🔗 stesso meccanismo / stessa via
(Integrazione da: sbobina 13)