Recettori ad Attività Tirosinchinasica (RTK)
I RTK (Receptor Tyrosine Kinases) sono recettori di superficie il cui dominio intracellulare possiede un’attività enzimatica intrinseca di tipo tirosinchinasico (oppure si associa strettamente a enzimi tirosinchinasici). Nel genoma umano sono stati identificati circa 60 recettori RTK differenti, suddivisi in varie famiglie.
Struttura degli RTK
Gli RTK presentano un’architettura molecolare monomerica a singolo passaggio transmembrana:
- Catena polipeptidica singola: Attraversa la membrana plasmatica una sola volta ad -elica.
- Dominio Extracellulare (N-terminale): Contiene i siti di legame specifici per il ligando.
- Dominio Intracellulare (C-terminale): Contiene il dominio catalitico (dominio chinasico) e una coda ricca di residui dell’amminoacido tirosina destinati a essere fosforilati.
Meccanismo di Attivazione e Docking
- Dimerizzazione: Nello stato inattivo di riposo, gli RTK si trovano in membrana come monomeri. Il legame con il ligando extracellulare induce l’avvicinamento e l’accoppiamento di due recettori monomerici, formando un dimero stabile.
- Auto-fosforilazione e Cross-fosforilazione: La dimerizzazione induce un cambiamento conformazionale che attiva i domini catalitici intracellulari. Ciascun monomero del dimero fosforila i residui di tirosina presenti sulla propria coda citoplasmatica (auto-fosforilazione) e su quella del monomero partner (cross-fosforilazione).
- Siti di Ancoraggio (Docking Stations): Le tirosina-fosfato fungono da siti di legame specifici per reclutare proteine intracellulari.
- Associazione degli Adattatori: A seguito della fosforilazione, diverse proteine citoplasmatiche solubili migrano verso il recettore e si associano fisicamente alle tirosina-fosfato. Molte di queste proteine fungono da adattatori, molecole ponte che collegano il recettore attivo a effettori enzimatici situati a valle nella via di trasduzione.
Ligandi degli RTK e Risposta Biologica
I ligandi degli RTK sono prevalentemente fattori di crescita solubili e citochine. Ciascun fattore di crescita attiva specifiche risposte cellulari:
| Acronimo | Nome per Esteso | Principali Effetti Fisiologici |
|---|---|---|
| EGF | Epidermal Growth Factor | Proliferazione e differenziamento cellulare. |
| Insulina | Insulina | Regolazione del metabolismo glucidico e della crescita. |
| IGF-1 | Insulin-like Growth Factor 1 | Crescita cellulare e sopravvivenza. |
| NGF | Nerve Growth Factor | Sopravvivenza e differenziamento dei neuroni. |
| PDGF | Platelet-Derived Growth Factor | Crescita, proliferazione e migrazione cellulare. |
| FGF | Fibroblast Growth Factor | Proliferazione, migrazione, differenziamento e angiogenesi. |
| VEGF | Vascular Endothelial Growth Factor | Angiogenesi e permeabilità vascolare. |
Poiché le vie di segnalazione innescate dagli RTK controllano la sopravvivenza, la crescita e la proliferazione cellulare, la quasi totalità dei geni che codificano per questi recettori (come la famiglia dei recettori Trk per i fattori di crescita neurotrofici) sono classificati come proto-oncogeni. Alterazioni o mutazioni iperattivanti di questi geni causano disregolazione del ciclo cellulare e oncogenesi (tumori).
🔗 Collegamenti
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- Interruttori Molecolari — 🔗 stesso meccanismo
- Via di Segnalazione di Ras e delle MAP Chinasi — ➡️ evoluzione