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Via di Segnalazione di Ras e delle MAP Chinasi

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Via di Segnalazione di Ras e delle MAP Chinasi

La via di segnalazione Ras-MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase) è la principale cascata di trasduzione del segnale attivata dai recettori ad attività tirosinchinasica (RTK) in risposta a fattori di crescita. Questa via controlla risposte cellulari vitali, quali la progressione del ciclo cellulare, la proliferazione, il differenziamento e la sopravvivenza.

Attivazione di Ras

  1. Reclutamento dell’Adattatore: A seguito del legame del fattore di crescita e della conseguente auto-fosforilazione dell’RTK, le tiosine fosforilate intracellulari reclutano un adattatore proteico citoplasmatico.
  2. Attivazione di Ras-GEF: L’adattatore si associa a una proteina attivatrice di Ras (un fattore di scambio guanilico, GEF, come Sos).
  3. Scambio GDP/GTP: La proteina attivatrice interagisce con Ras, promuovendo l’espulsione del GDP dal suo sito attivo e l’ingresso di una molecola di GTP.
  4. Stato Attivo: Ras passa così dalla configurazione inattiva (“spento”, legata a GDP) alla configurazione attiva (“acceso”, legata a GTP).
    • La Proteina Ras: È una G-proteina monomerica di piccole dimensioni, debolmente associata alla faccia interna della membrana plasmatica. Funge da interruttore molecolare.

La Cascata delle MAP Chinasi

Una volta attivata, Ras-GTP innesca una cascata sequenziale di fosforilazioni a tre livelli (tutte serina-treonina chinasi), il cui scopo primario è l’amplificazione massiccia del segnale:

  1. MAP-chinasi-chinasi-chinasi (MAP3K / Raf): Viene reclutata e attivata direttamente da Ras-GTP sulla membrana cellulare. A sua volta, fosforila e attiva la MAP2K.
  2. MAP-chinasi-chinasi (MAP2K / MEK): Attivata da Raf, fosforila in modo specifico la MAPK.
  3. MAP-chinasi (MAPK / ERK): Enzima finale della cascata chinasica, fosforila i target effettori citoplasmatici e nucleari.

Effettori a Valle e Risposta Cellulare

La MAP-chinasi attiva fosforila diversi tipi di substrato a seconda della risposta cellulare richiesta:

  • Effettori Citoplasmatici (Risposta Rapida): Fosforila proteine del citoscheletro (come le proteine associate all’actina o alla tubulina), determinando modificazioni immediate della forma e del comportamento dinamico cellulare.
  • Fattori di Trascrizione e Ingresso nel Ciclo Cellulare (Risposta Lenta): Trasloca nel nucleo e fosforila specifici fattori di trascrizione. Un esempio cruciale è l’induzione dell’espressione di Myc (Immediate Early Gene). Myc stimola la trascrizione dei geni della risposta ritardata (delayed response), tra cui le cicline di fase G1. Queste cicline si associano alle CDK formando complessi G1-CDK attivi, i quali fosforilano e inattivano la Proteina del Retinoblastoma (Rb), provocando il rilascio del fattore di trascrizione E2F (precedentemente bound ed inibito da Rb) che promuove l’espressione di geni indispensabili all’ingresso in fase S (transizione ).

(Sezione espansa con: sbobina 12, sbobina 16)

Spegnimento della Via e Rilevanza Oncologica

  • Spegnimento Fisiologico: La via viene spenta dall’attività GTPasica intrinseca di Ras, che idrolizza il GTP a GDP e fosfato. Questo processo è accelerato da proteine GAP (GTPase Activating Proteins) come l’oncosoppressore NF1 (Neurofibromatosi di tipo 1), che promuove la transizione a Ras-GDP.
  • Regolazione Patologica da BCR-ABL: Nella Leucemia Mieloide Cronica, l’attività tirosinchinasica di BCR-ABL fosforila e inattiva RAS-GAP, impedendo lo spegnimento di Ras. Si veda Cromosoma Filadelfia.
  • Mutazioni Oncogene di Ras: Ras è uno dei più potenti oncogeni. Mutazioni a carico del gene Ras che rendono la proteina incapace di idrolizzare il GTP impediscono lo spegnimento dell’interruttore. Ras rimane costitutivamente attivo (“sempre acceso”), stimolando in modo continuo e indipendente dai fattori di crescita la cascata delle MAP chinasi e reprimendo contemporaneamente l’efficienza dei segnali apoptotici.

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