Cromosoma Filadelfia
Il cromosoma Filadelfia è un’anomalia cromosomica che rappresenta la causa genetica e molecolare dello sviluppo della Leucemia Mieloide Cronica (LMC). Si genera a seguito di una mutazione cromosomica strutturale di tipo traslocazione.
Meccanismo di Formazione
La mutazione consiste in una traslocazione reciproca bilanciata tra il cromosoma 9 e il cromosoma 22 []. Durante questo evento:
- Le porzioni terminali del braccio lungo dei due cromosomi si scambiano.
- Si genera un cromosoma 9 modificato (che porta all’estremità del braccio lungo un frammento del cromosoma 22).
- Si genera il cromosoma Filadelfia (il cromosoma 22 modificato, di dimensioni ridotte), sul quale si viene a creare il gene di fusione ibrido bcr-abl.
Effetti Funzionali di BCR-ABL
Il prodotto proteico del gene di fusione bcr-abl è una proteina chimerica dotata di attività tirosinchinasica costitutivamente attiva, non più soggetta ai normali meccanismi di regolazione cellulare.
Questa chinasi aberrante fosforila in modo continuo diversi tipi di substrato intracellulare, attivando molteplici vie di segnalazione:
- Proteine del citoscheletro: Alterando l’adesione cellulare e le interazioni con la matrice extracellulare.
- Fattori di trascrizione nucleari: Fosforila e attiva fattori di trascrizione quali MYC e STAT, promuovendo la trascrizione di geni per la proliferazione.
- Inattivazione di RAS-GAP: BCR-ABL fosforila la proteina RAS-GAP (l’enzima scambiatore associato all’attivazione/inattivazione di Ras, che stimola l’idrolisi di GTP). Questa fosforilazione inattiva la proteina GAP, impedendo lo spegnimento di Ras.
Conseguenze sulla Proliferazione e Sopravvivenza
L’inattivazione di RAS-GAP e la conseguente iperattivazione della proteina Ras (bloccata nella forma attiva Ras-GTP) determinano:
- L’attivazione continua della via delle MAP chinasi, che promuove la progressione lungo il ciclo cellulare.
- La modulazione in senso negativo (inibizione) di proteine capaci di indurre la morte cellulare programmata.
La combinazione di un’aumentata spinta proliferativa e di un blocco dell’Apoptosi determina la progressione neoplastica caratteristica della Leucemia Mieloide Cronica.
🔗 Collegamenti
- Oncogenesi — 📋 fa parte di
- Protooncogeni — 📋 fa parte di
- Via di Segnalazione di Ras e delle MAP Chinasi — 🔗 stesso meccanismo
- Apoptosi — ⬇️ conseguenza dell’alterazione