Protooncogeni
I protooncogeni sono geni endogeni che codificano per proteine deputate a stimolare la progressione del Ciclo Cellulare e a promuovere la proliferazione cellulare. In condizioni fisiologiche, i loro prodotti proteici sono espressi nelle quantità e concentrazioni necessarie a regolare la crescita in modo armonico.
Nelle cellule tumorali, i protooncogeni subiscono mutazioni che li convertono in oncogeni, determinando una spinta proliferativa incontrollata.
Classi di Proteine Codificate dai Protooncogeni
La stimolazione positiva della proliferazione cellulare coinvolge una cascata di segnali che si propaga dalla membrana plasmatica al nucleo:
- Fattori di crescita (messaggeri extracellulari): Molecole segnale proteiche che stimolano la progressione del ciclo, come il fattore di crescita nervoso (NGF).
- Recettori di membrana: Principalmente recettori per i fattori di crescita con attività tirosinchinasica (RTK).
- Proteine di trasduzione del segnale intracellulare: Proteine che propagano il segnale nel citoplasma, come le MAP chinasi e la proteina Ras (un protooncogene estremamente potente).
- Fattori di trascrizione: Regolatori nucleari dell’espressione genica, come MYC, che controllano la trascrizione di geni chiave per il ciclo cellulare.
- Regolatori del ciclo cellulare: Cicline e Chinasi Ciclina-Dipendenti (CDK) coinvolte direttamente nella progressione mitotica (mentre i loro inibitori fungono da oncosoppressori).
- Proteine regolatrici dell’apoptosi: In particolare le proteine ad azione anti-apoptotica, le quali mantengono in vita la cellula riducendone la propensione alla morte programmata.
Meccanismi di Attivazione Oncogenica
Le mutazioni che convertono un protooncogene in oncogene sono mutazioni dominanti: è sufficiente che sia alterata una sola delle due copie alleliche per determinare il fenotipo patologico di eccessiva proliferazione cellulare indipendente da segnali esterni.
I principali meccanismi mutazionali includono:
1. Mutazioni Puntiformi
Possono avvenire in due regioni:
- All’interno della sequenza codificante: Portano alla sintesi di una proteina costitutivamente iperattiva o resistente ai meccanismi di degradazione intracellulare (es. mutazioni frameshift che generano proteine tronche o sostituzioni amminoacidiche).
- Nelle sequenze di controllo (promotore/regolatori): Determinano la sintesi di una proteina strutturalmente normale (wild-type) ma prodotta in quantità eccessive.
2. Amplificazione Genica
Comporta la replicazione multipla del gene a livello genomico, determinando una sovrapproduzione massiccia di proteina wild-type.
3. Mutazioni Cromosomiche (Traslocazione o Trasposizione)
Spostano la sequenza codificante del gene sotto il controllo di un promotore costitutivamente attivo o altamente efficiente, provocando una sintesi eccessiva di proteina normale. Un esempio clinico di questo meccanismo è il Cromosoma Filadelfia.
WARNING
In linea generale, la delezione non rientra nei meccanismi classici che trasformano un protooncogene in oncogene (essendo le delezioni tipicamente associate alla perdita di funzione degli oncosoppressori). Tuttavia, esistono eccezioni in cui la delezione di domini inibitori in un recettore ne induce l’attivazione costitutiva (vedi sotto).
Esempi Molecolari di Attivazione costitutiva
Attivazione dei Recettori Tirosinchinasici (RTK)
Fisiologicamente, gli RTK sono presenti in membrana come monomeri inattivi. Il legame con il fattore di crescita induce la loro dimerizzazione, seguita da auto- e cross-fosforilazione dei residui di tirosina nella coda citoplasmatica, attivando la trasduzione.
In condizioni patologiche, l’attivazione indipendente dal ligando può avvenire per:
- Mutazioni puntiformi: Sostituzioni amminoacidiche che inducono il recettore a dimerizzare spontaneamente anche in assenza di fattore di crescita.
- Delezioni parziali: Rimozione della porzione extracellulare del recettore responsabile del legame con il ligando. Questa forma tronca va incontro a dimerizzazione costitutiva, trasducendo un segnale proliferativo continuo.
Attivazione della Proteina Ras
Fisiologicamente, la proteina Ras (una GTPasi monomerica) oscilla tra la forma inattiva (legata a GDP) e la forma attiva (legata a GTP). Lo spegnimento fisiologico avviene tramite l’idrolisi intrinseca del GTP a GDP + Pi.
Mutazioni patologiche a carico del gene di Ras compromettono la sua attività GTPasica intrinseca: la proteina diventa incapace di idrolizzare il GTP, rimanendo bloccata nello stato attivo “acceso”. Questo induce una stimolazione continua della cascata delle MAP chinasi, promuovendo la trascrizione di geni per la proliferazione (es. MYC) e riducendo l’efficienza dei segnali apoptotici.
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- Via di Segnalazione di Ras e delle MAP Chinasi — 🔗 stesso meccanismo
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