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Danni al DNA

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Danni al DNA

Un danno al DNA è una qualsiasi modificazione chimica o strutturale che altera la conformazione fisiologica della molecola dell’acido nucleico. I danni possono interessare le basi azotate, lo zucchero ribosio/desossiribosio o causare rotture dello scheletro zucchero-fosfato. La presenza di un danno viene riconosciuta dalla cellula come un’anomalia e innesca una cascata di segnalazione molecolare volta alla riparazione o, in caso di danno irreparabile, all’attivazione del checkpoint cellulare o della morte programmata.

Cause dei Danni al DNA

I danni possono originare da fattori endogeni (come errori nel processo di replicazione e sottoprodotti metabolici) o dall’esposizione a fattori esogeni definiti agenti mutageni.

1. Errori Replicativi e Mismatch

Possono sfuggire all’attività di proof-reading delle DNA Polimerasi quando un nucleotide si trova transitoriamente in una forma tautomerica rara al momento della sintesi, per poi originare un mismatch (disappaiamento) stabile che si fisserà come mutazione nel ciclo replicativo successivo.

2. Agenti Mutageni

Si classificano in chimici, fisici e biologici:

A. Mutageni Chimici

  • Agenti Reattivi con il DNA: Sostanze in grado di indurre deamminazione, alchilazione o produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS).
  • Analoghi delle Basi (es. 5-bromouracile / 5-BrU): Molecole aventi struttura chimica analoga alle basi azotate. Il 5-BrU, incorporato al posto della timina (sfruttato storicamente nell’Esperimento di Taylor), oscilla rapidamente tra forme tautomeriche diverse, finendo per appaiarsi con la guanina e inducendo mutazioni puntiformi.
  • Agenti Intercalanti (es. Bromuro di Etidio / EtBr): Molecole planari che si inseriscono fisicamente (“intercalano”) tra i pioli della doppia elica. Alterano la conformazione tridimensionale del DNA, portando a instabilità genomica e distorsioni. Per questo motivo l’EtBr è altamente tossico e mutageno. In laboratorio è stato in gran parte sostituito da coloranti più sicuri (es. Sybr Safe) che non permeano facilmente i tessuti biologici.

B. Mutageni Fisici

  • Radiazioni UV (260 nm): Causano la fusione fotochimica di pirimidine adiacenti sul filamento, portando alla formazione di dimeri di timina.
  • Radiazioni Ionizzanti (raggi X e ): Inducono rotture dirette dello scheletro zucchero-fosfato o agiscono indirettamente tramite la produzione massiva di ROS da radiolisi dell’acqua.
  • Calore: Promuove l’idrolisi termica del legame -glicosidico, staccando le basi azotate e generando siti abasici.

C. Mutageni Biologici

  • Virus: Possono integrarsi nel genoma dell’ospite, alterando la sequenza genica o attivando aberrantemente dei Protooncogeni limitrofi.
  • Batteri: Pur non essendo mutageni di per sé, stimolano una forte risposta infiammatoria cronica con produzione locale di ROS che danneggiano il DNA.
  • Enzimi della Duplicazione: L’azione incompleta di Topoisomerasi (che tagliano il DNA senza risaldarlo) o l’azione non regolata di nucleasi cellulari comporta l’accumulo di rotture strutturali.

Tipologie di Danni Molecolari

1. Danni alle Basi Azotate

  • Sito Abasico (Sito AP - Apurinico/Apirimidinico): Generato dalla rottura del legame -N-glicosidico con conseguente perdita della base. Pur essendo frequenti, i siti AP sono riparati rapidamente. Devono essere rimossi affinché il DNA possa essere trascritto correttamente.
  • Deamminazione: Rimozione del gruppo amminico delle basi azotate, trasformandole in basi differenti:
    • La deamminazione della citosina produce uracile (base non fisiologica nel DNA, facilmente riconosciuta e rimossa).
    • La deamminazione della 5-metilcitosina (stato metilato fisiologico nel genoma) produce timina. La timina si appaia con la guanina (), e se non viene corretta si fissa come mutazione puntiforme.
  • Ossidazione: Indotta da ROS (es. da radiazioni o formaldeide). La guanina viene ossidata in oxoguanina, la quale stabilisce appaiamenti stabili con l’adenina anziché con la citosina, inducendo transversioni.
  • Alchilazione: Aggiunta di gruppi alchilici/metilici a livello di citosina o guanina. La guanina metilata (in siti non epigenetici) perde l’affinità per la citosina e si appaia con la timina.

2. Danni allo Scheletro Zucchero-Fosfato

  • Dimeri di Timina (o anello ciclobutanico): Danno voluminoso causato da radiazioni UV. Due timine adiacenti sullo stesso filamento formano un legame covalente crociato, distorcendo localmente la doppia elica e bloccando la trascrizione e la replicazione.

  • Rotture a Singolo o Doppio Filamento: Rotture del legame fosfodiesterico dello scheletro. Le rotture del doppio filamento (DSB) rappresentano la classe di danno più grave e potenzialmente letale per la cellula.

⚠️ Indicazioni del docente

La professoressa specifica che non richiederà nel dettaglio tutte le specifiche modificazioni chimiche delle singole basi, ma è di fondamentale importanza comprendere a quale livello strutturale il DNA possa subire un danno (base, zucchero o scheletro fosfodiesterico) e come questo si colleghi all’insorgenza delle mutazioni.

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