Sintesi di Translesione
La sintesi di translesione (TLS - Translesion Synthesis) è un meccanismo cellulare di tolleranza al danno al DNA. Non ripara la lesione fisica, ma consente al macchinario replicativo di superare ostacoli strutturali (come dimeri di timina o addotti voluminosi) che provocherebbero altrimenti l’arresto definitivo e il collasso della forcella replicativa.
Meccanismo di Reclutamento
Quando la DNA polimerasi replicativa principale (ad esempio la polimerasi o negli eucarioti) incontra un danno sul filamento stampo, il suo sito attivo stretto non è in grado di alloggiare la base modificata. Questo provoca un blocco della replicazione.
In corrispondenza della lesione, la polimerasi replicativa viene temporaneamente sostituita tramite uno scambio (polymerase switching) con una classe di DNA polimerasi specializzate (non replicative):
- Nei Batteri: DNA polimerasi IV e DNA polimerasi V.
- Negli Eucarioti: DNA polimerasi appartenenti alla famiglia Y.
Una volta che la polimerasi specializzata ha sintetizzato un breve tratto superando il danno, avviene un nuovo scambio che ripristina la DNA polimerasi replicativa ad alta processività per continuare la duplicazione fisiologica. Il danno originario rimane sulla molecola e verrà eventualmente corretto in un secondo momento da sistemi come il NER.
Caratteristiche Funzionali delle Polimerasi Y
Le DNA polimerasi di translesione presentano proprietà biochimiche uniche che ne consentono il funzionamento sul DNA danneggiato, a scapito della fedeltà di copia:
- Sito Catalitico Ampio: Possiedono una tasca catalitica molto più spaziosa e flessibile rispetto alle polimerasi replicative. Questa caratteristica sterica permette loro di alloggiare basi modificate chimicamente o distorte conformazionalmente (come il dimero di timina) ed effettuare l’appaiamento.
- Assenza di Proof-reading: Sono completamente prive di attività esonucleasica . Non potendo correggere eventuali errori di inserimento, proseguono la polimerizzazione indipendentemente dalla correttezza geometrica dell’appaiamento.
- Natura Error-Prone (Bassa Fedeltà): A causa dell’ampiezza del sito attivo e della mancanza di proof-reading, la sintesi di translesione ha un tasso di errore molto elevato. L’enzima inserisce frequentemente nucleotidi non complementari di fronte al danno, introducendo mutazioni stabili nel filamento neosintetizzato.
La cellula adotta quindi un compromesso biologico: predilige la sopravvivenza immediata, garantita dal completamento della replicazione del DNA, accettando il rischio di introdurre mutazioni puntiformi stabili a causa della bassa fedeltà delle polimerasi di translesione.
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