Mutazioni

Una mutazione consiste nella sostituzione, delezione o inserzione di uno o più nucleotidi nella sequenza del DNA, senza che vi siano alterazioni strutturali o chimiche grossolane della molecola. A differenza dei Danni al DNA, le mutazioni non sono rilevate in modo diretto dai sistemi di riparazione cellulari in quanto la molecola presenta comunque appaiamenti corretti e stabili.

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Classificazione Ereditaria

• Mutazioni Germinali: Colpiscono le cellule della linea germinale (spermatozoi e ovociti). Sono ereditabili e vengono trasmesse alle generazioni future.
• Mutazioni Somatiche: Colpiscono le cellule somatiche dell’organismo. Non sono ereditabili, ma possono compromettere localmente la funzione cellulare o determinare l’insorgenza di neoplasie.

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Tipi di Mutazioni Geniche

1. Mutazioni Puntiformi

Consistono nella sostituzione di un singolo nucleotide a livello di un punto specifico della sequenza genomica. Si dividono in:

• Transizioni: Sostituzione di una purina con un’altra purina ($A\leftrightarrow G$) o di una pirimidina con un’altra pirimidina ($C\leftrightarrow T$). Rappresentano gli eventi di sostituzione più frequenti.

  (Integrazione da: sbobina 27)

  • Transizioni C-G $\to$ T-A da deaminazione spontanea: Un meccanismo endogeno cruciale di transizione è la deaminazione spontanea della 5-metilcitosina (citosina metilata). La sua deaminazione produce direttamente timina, creando un mismatch T-G. Se questo non viene riparato prima del ciclo di replicazione cellulare successivo, una delle due molecole figlie erediterà un appaiamento definitivo T-A, fissando la transizione mutazionale nel genoma (vedi Metilazione del DNA per il dettaglio molecolare e le implicazioni evolutive).

• Trasversioni: Sostituzione di una purina con una pirimidina o viceversa (es. $A\leftrightarrow C$, $G\leftrightarrow T$). Spesso si verificano in seguito all’esposizione ad agenti mutageni chimici o fisici.

Conseguenze Funzionali delle Mutazioni Puntiformi

• Mutazione Silente: La sostituzione nucleotidica non altera la sequenza amminoacidica del prodotto proteico finale. Questo avviene per via della degenerazione del codice genetico (più codoni diversi codificano per lo stesso amminoacido). Inoltre, anche in caso di sostituzione amminoacidica, la funzionalità può essere preservata se l’amminoacido sostituito ha proprietà chimico-fisiche simili, poiché il codice genetico raggruppa amminoacidi affini sotto codoni che differiscono per un solo nucleotide.
• Mutazione Missenso: La sostituzione nucleotidica genera un codone che codifica per un amminoacido diverso rispetto alla sequenza wild-type, alterando potenzialmente la struttura o l’attività della proteina.
• Mutazione Nonsenso: La sostituzione nucleotidica converte un codone codificante in uno dei tre codoni di stop (UAA, UAG, UGA). Poiché a livello del codone di stop non vi è corrispondenza con alcun tRNA di trasporto, la sintesi proteica si arresta prematuramente, producendo una proteina tronca e generalmente non funzionale.

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2. Delezioni e Inserzioni

Comportano rispettivamente la rimozione o l’aggiunta di uno o più nucleotidi all’interno del DNA. Possono essere causate da specifici agenti mutageni.

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3. Mutazioni Frameshift

Si verificano quando una delezione o un’inserzione in una regione codificante coinvolge un numero di nucleotidi diverso da tre o da un suo multiplo. Poiché il codice genetico viene letto in triplette consecutive senza interruzioni, questo tipo di mutazione determina lo slittamento della cornice di lettura (reading frame) a partire dal punto della mutazione. Di conseguenza, l’intera sequenza amminoacidica a valle viene letta in modo completamente errato.

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Effetti Fenotipici delle Mutazioni

A seconda del gene interessato e del tipo di alterazione, gli effetti possono essere:

• Irrilevanti: Mutazioni che non comportano variazioni fenotipiche o funzionali rilevabili.
• Patologici: Mutazioni che causano malattie geniche (spesso dovute anche a una singola sostituzione nucleotidica in un gene chiave, come nell’Anemia Falciforme).
• Letali: Mutazioni che avvengono in geni essenziali per la sopravvivenza della cellula o per lo sviluppo embrionale, portando all’aborto o alla morte precoce.

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🔗 Collegamenti

• Danni al DNA — 🔄 diagnosi differenziale / confronto
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• Anemia Falciforme — ⬇️ conseguenza
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