Metilazione del DNA nel Cancro
Virtualmente tutte le cellule tumorali presentano profili di metilazione del DNA profondamente alterati rispetto alle cellule sane corrispondenti. Il fenotipo tumorale si caratterizza per una coesistenza di anomalie globali e locali della metilazione.
Ipometilazione Globale vs Ipermetilazione Locale
Nelle cellule neoplastiche si osserva un’alterazione duale della metilazione:
1. Ipometilazione Globale
- Bersaglio: Colpisce principalmente le sequenze di DNA altamente ripetute, gli elementi parassitici (trasposoni, retrovirus) e l’eterocromatina pericentromerica. Non colpisce direttamente i classici oncogeni.
- Effetto Biologico: La perdita di metilazione attiva questi elementi ripetuti ed il salto dei trasposoni, determinando una spiccata instabilità genomica (con rotture cromosomiche, traslocazioni e riarrangiamenti strutturali).
- Implicazione Temporale: L’ipometilazione del DNA rappresenta un evento molto precoce nell’insorgenza e nell’evoluzione iniziale dei tumori.
2. Ipermetilazione Locale
- Bersaglio: Coinvolge specificamente i promotori dei geni oncosoppressori (tumor suppressor genes), localizzati a livello delle isole CpG.
- Effetto Biologico: L’ipermetilazione spegne in modo permanente l’espressione dei geni oncosoppressori (es. inibitori del ciclo cellulare o riparatori del DNA), eliminando i normali sistemi di controllo e favorendo la proliferazione incontrollata.
- Implicazione Temporale: L’ipermetilazione locale tende a essere un evento tardivo che favorisce l’espansione clonale della cellula tumorale (“vincere sulle altre”). La specificità di questi profili permette di classificare stadi e sottotipi tumorali precisi.
Alterazione del Bilancio Fisiologico
Il cancro non è dovuto solo a un aumento della proliferazione cellulare, ma anche a un blocco del differenziamento. Le lesioni epigenetiche alterano l’equilibrio tra questi due processi:
- In alcuni tumori, le ipermetilazioni aberranti spengono geni necessari per il differenziamento cellulare, mantenendo la cellula in uno stato staminale proliferativo.
Terapie Epigenetiche
Esistono farmaci in grado di inibire le DNA metiltransferasi (DNMT), utilizzati come agenti chemioterapici demetilanti (es. per riattivare geni oncosoppressori precedentemente silenziati). Tuttavia, questi farmaci presentano limiti significativi:
- L’inibizione aspecifica delle DNMT induce ipometilazione globale anche in cellule sane o in regioni non desiderate, provocando instabilità genomica ed effetti collaterali che possono favorire l’insorgenza di patologie secondarie.
🔗 Collegamenti
- Metilazione del DNA — 📋 fa parte di
- Oncogenesi — ⬇️ conseguenza
- Oncosoppressori — 🔗 stesso meccanismo
- Protooncogeni — 🔄 diagnosi differenziale / confronto