Oncosoppressori
Gli oncosoppressori (tumor suppressors) sono geni che codificano per proteine deputate a rallentare, frenare o inibire la progressione del Ciclo Cellulare, a riparare il danno al DNA o a promuovere la morte cellulare programmata (Apoptosi).
A differenza dei protooncogeni, le mutazioni che colpiscono gli oncosoppressori e favoriscono la trasformazione neoplastica sono recessive e comportano la perdita di una funzione.
La Teoria dei “Due Colpi” (Two-Hit Hypothesis)
Per determinare la perdita completa della funzione di controllo e innescare la proliferazione cellulare incontrollata, entrambi gli alleli del gene oncosoppressore devono essere inattivati.
- Condizione Normale: La cellula esprime entrambi gli alleli sani.
- Primo Evento (Preneoplastico): Una mutazione colpisce e inattiva uno dei due alleli. La cellula possiede ancora un allele funzionante in grado di produrre una quantità di proteina sufficiente a svolgere la sua attività regolatoria. Questa è una condizione preneoplastica.
- Secondo Evento (Trasformazione Neoplastica): Avviene l’inattivazione del secondo allele. La cellula perde completamente la capacità di frenare il ciclo o riparare i danni, trasformandosi in senso neoplastico.
Meccanismi Molecolari di Inattivazione del Secondo Allele
L’inattivazione dell’allele sano residuo può avvenire tramite diversi meccanismi genetici:
- Seconda mutazione puntiforme: Colpisce l’allele sano inattivando la proteina risultante.
- Delezione cromosomica: Rimuove fisicamente il tratto di DNA contenente l’allele sano.
- Conversione genica: Processo non reciproco in cui la sequenza dell’allele mutato viene copiata sopra la sequenza dell’allele wild-type, che viene così perso.
- Ricombinazione mitotica anomala: Evento di ricombinazione non fisiologico durante la mitosi che porta alla segregazione di entrambi gli alleli mutati nella stessa cellula figlia.
- Non disgiunzione mitotica: Mancata segregazione dei cromatidi fratelli durante la mitosi, con conseguente perdita del cromosoma che porta l’allele wild-type.
- Non disgiunzione e duplicazione: Perdita del cromosoma wild-type seguita dalla duplicazione del cromosoma con l’allele mutato per compensare il deficit genico.
Classificazione Funzionale e Subcellulare
I prodotti proteici degli oncosoppressori agiscono a diversi livelli della cellula, riflettendo le localizzazioni degli oncogeni per contrastarne l’attività:
1. Molecole di Superficie
- Recettore TGFβ-R: Fisiologicamente, il legame del ligando extracellulare al recettore TGFβ-R induce l’espressione di p16 (un inibitore delle CDK), bloccando il ciclo cellulare. La perdita funzionale del recettore cancella questa induzione, rimuovendo il freno su CDK.
- Caderine: Glicoproteine di membrana che mediano l’adesione cellulare e l’inibizione da contatto.
2. Molecole di Trasduzione del Segnale
- APC (Poliposi Adenomatosa del Colon): Proteina citoplasmatica coinvolta nella via di segnalazione che inibisce e promuove la degradazione della beta-catenina.
- NF1 (Neurofibromatosi di tipo 1): Proteina citoplasmatica con attività GAP (GTPase Activating Protein) che inattiva la proteina Ras stimolando l’idrolisi del GTP. La sua perdita mantiene Ras costitutivamente attivo.
- NF2 (Neurofibromatosi di tipo 2): Proteina coinvolta nella regolazione e nella stabilità del citoscheletro.
3. Molecole di Regolazione del Ciclo Cellulare e della Trascrizione
- Proteina del Retinoblastoma (Rb): Proteina nucleare che sequestra e inattiva il fattore di trascrizione E2F, impedendo l’ingresso in fase S.
- p16: Inibitore specifico dei complessi ciclina-CDK di fase G1.
4. Molecole di Riparazione del DNA
Rilevano le lesioni genomiche e attivano i sistemi di ripristino per prevenire l’accumulo di mutazioni:
- BRCA1 e BRCA2: Mutati frequentemente nel carcinoma mammario e ovarico.
- XP (Xeroderma Pigmentosum): Proteine coinvolte nella riparazione dei danni da UV.
- HNPCC (Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer): Geni responsabili della riparazione dei disaccoppiamenti nucleotidici (mismatch repair).
5. Regolatori Positivi dell’Apoptosi
- Proteina p53: Il principale oncosoppressore nucleare, in grado di indurre l’arresto del ciclo cellulare per favorire la riparazione o di avviare la cellula all’apoptosi in caso di danno irreparabile.
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