Proteina del Retinoblastoma
La proteina del Retinoblastoma (Rb) è un oncosoppressore nucleare chiave che controlla il checkpoint tardo (punto di restrizione), regolando il passaggio della cellula alla fase S di replicazione del DNA. Il gene che la codifica è stato originariamente identificato nei tessuti di pazienti affetti da retinoblastoma.
Meccanismo d’Azione Fisiologico
Fisiologicamente, lo stato di attività di Rb è regolato dal suo grado di fosforilazione:
- Stato Inattivo del Ciclo (Rb Attiva): Nelle cellule che non stanno proliferando o in assenza di stimoli mitogenici, Rb si trova in forma defosforilata (attiva). In questo stato, Rb si lega direttamente al fattore di trascrizione E2F, sequestrandolo e inattivandolo. Ciò impedisce a E2F di promuovere la trascrizione dei geni necessari alla replicazione del DNA, bloccando la progressione del ciclo.
- Stato Attivo del Ciclo (Rb Inattiva): Sotto lo stimolo di segnali mitogenici, Rb viene iperfosforilata (inattivata) dai complessi chinasici di fase G1. La fosforilazione avviene in due tempi: il complesso 6 avvia la fosforilazione di Rb in risposta ai mitogeni; il successivo Ciclina E-CDK2 la completa (iperfosforilazione), consolidando il passaggio del punto di restrizione G1/S. Questo cambiamento conformazionale provoca il distacco di Rb da E2F, rendendolo libero di attivare la trascrizione genica.
Via di Segnalazione Mitogena e Sblocco di E2F
L’inattivazione di Rb e il conseguente avvio del ciclo cellulare avvengono attraverso una via di trasduzione ordinata:
Mitogeno
↓ (si lega al recettore RTK)
Attivazione di Ras-GTP
↓
Cascata delle MAP Chinasi (fosforilazioni Ser/Thr)
↓
Fosforilazione di fattori di trascrizione
↓
Espressione di geni a risposta immediata (IEG - Immediate Early Genes), es. MYC
↓
Risposta ritardata (delayed response): trascrizione delle Cicline di fase G1/S
↓
Attivazione dei complessi G1-CDK
↓
Fosforilazione e inattivazione di Rb
↓
Rilascio del fattore di trascrizione E2F
↓
Ingresso in Fase S (Trascrizione di proteine per la replicazione del DNA)
Regolazione da parte dei CKI (es. p27)
L’attività dei complessi ciclina-CDK che fosforilano Rb è controllata negativamente da inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti (CKI), come la proteina oncosoppressiva p27.
- Fisiologicamente, p27 si associa fisicamente al complesso ciclina-CDK attivo, bloccandone l’attività catalitica e impedendo la fosforilazione di Rb.
- Quando p27 viene degradato o il suo gene è inattivato, viene meno questo controllo negativo: il complesso G1-CDK fosforila Rb in modo incontrollato, facilitando il rilascio di E2F.
Rilevanza Oncogenetica e Perdita di Rb
Quando il gene per Rb subisce mutazioni inattivanti recessive su entrambi gli alleli, la cellula perde completamente questa proteina di controllo:
- E2F non è più sequestrato e rimane costitutivamente libero e attivo.
- E2F stimola continuamente la trascrizione delle cicline e degli enzimi per la fase S, anche in totale assenza di stimoli mitogenici extracellulari.
- Viene eluso il checkpoint tardo (punto di restrizione): la cellula replica il proprio DNA ignorando eventuali segnali di danno genomico che, in condizioni normali, indurrebbero il blocco del ciclo per consentire la riparazione. Questo determina una replicazione non controllata e un accumulo di mutazioni che guidano la tumorigenesi.
🔗 Collegamenti
- Oncosoppressori — 📋 fa parte di
- Sistemi di Controllo del Ciclo Cellulare — 🔗 stesso meccanismo
- Cicline e Chinasi Ciclina-Dipendenti — 🔗 stesso meccanismo
- Via di Segnalazione di Ras e delle MAP Chinasi — ⬆️ causa
- Protooncogeni — 🔄 connessione molecolare