Proteina del Retinoblastoma
La proteina del Retinoblastoma (Rb) è un oncosoppressore nucleare chiave che controlla il checkpoint tardo (punto di restrizione), regolando il passaggio della cellula alla fase S di replicazione del DNA. Il gene che la codifica è stato originariamente identificato nei tessuti di pazienti affetti da retinoblastoma.
Meccanismo d’Azione Fisiologico
Fisiologicamente, lo stato di attività di Rb è regolato dal suo grado di fosforilazione:
- Stato Inattivo del Ciclo (Rb Attiva): Nelle cellule che non stanno proliferando o in assenza di stimoli mitogenici, Rb si trova in forma defosforilata (attiva). In questo stato, Rb si lega direttamente al fattore di trascrizione E2F, sequestrandolo e inattivandolo. Ciò impedisce a E2F di promuovere la trascrizione dei geni necessari alla replicazione del DNA, bloccando la progressione del ciclo.
- Stato Attivo del Ciclo (Rb Inattiva): Sotto lo stimolo di segnali mitogenici, Rb viene iperfosforilata (inattivata) da complessi chinasici specifici. Questo cambiamento conformazionale provoca il distacco di Rb da E2F, rendendolo libero di attivare la trascrizione genica.
Via di Segnalazione Mitogena e Sblocco di E2F
L’inattivazione di Rb e il conseguente avvio del ciclo cellulare avvengono attraverso una via di trasduzione ordinata:
Mitogeno
↓ (si lega al recettore RTK)
Attivazione di Ras-GTP
↓
Cascata delle MAP Chinasi (fosforilazioni Ser/Thr)
↓
Fosforilazione di fattori di trascrizione
↓
Espressione di geni a risposta immediata (IEG - Immediate Early Genes), es. MYC
↓
Risposta ritardata (delayed response): trascrizione delle Cicline di fase G1/S
↓
Attivazione dei complessi G1-CDK
↓
Fosforilazione e inattivazione di Rb
↓
Rilascio del fattore di trascrizione E2F
↓
Ingresso in Fase S (Trascrizione di proteine per la replicazione del DNA)
Regolazione da parte dei CKI (es. p27)
L’attività dei complessi ciclina-CDK che fosforilano Rb è controllata negativamente da inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti (CKI), come la proteina oncosoppressiva p27.
- Fisiologicamente, p27 si associa fisicamente al complesso ciclina-CDK attivo, bloccandone l’attività catalitica e impedendo la fosforilazione di Rb.
- Quando p27 viene degradato o il suo gene è inattivato, viene meno questo controllo negativo: il complesso G1-CDK fosforila Rb in modo incontrollato, facilitando il rilascio di E2F.
Rilevanza Oncogenetica e Perdita di Rb
Quando il gene per Rb subisce mutazioni inattivanti recessive su entrambi gli alleli, la cellula perde completamente questa proteina di controllo:
- E2F non è più sequestrato e rimane costitutivamente libero e attivo.
- E2F stimola continuamente la trascrizione delle cicline e degli enzimi per la fase S, anche in totale assenza di stimoli mitogenici extracellulari.
- Viene eluso il checkpoint tardo (punto di restrizione): la cellula replica il proprio DNA ignorando eventuali segnali di danno genomico che, in condizioni normali, indurrebbero il blocco del ciclo per consentire la riparazione. Questo determina una replicazione non controllata e un accumulo di mutazioni che guidano la tumorigenesi.
🔗 Collegamenti
- Oncosoppressori — 📋 fa parte di
- Sistemi di Controllo del Ciclo Cellulare — 🔗 stesso meccanismo
- Cicline e Chinasi Ciclina-Dipendenti — 🔗 stesso meccanismo
- Via di Segnalazione di Ras e delle MAP Chinasi — ⬆️ causa
- Protooncogeni — 🔄 connessione molecolare