Substrati delle CDK
I complessi ciclina-CDK guidano il ciclo cellulare fosforilando, fase per fase, set specifici di proteine bersaglio. È la ciclina a determinare quali substrati il complesso fosforila e quando: cambiando la ciclina associata, la stessa CDK indirizza la fosforilazione verso un’altra batteria di proteine. Questa nota raccoglie, per ciascun complesso, cosa viene fosforilato e con quale effetto.
Principio generale
- La fosforilazione su residui Ser/Thr da parte del complesso ciclina-CDK attiva o inattiva il substrato (cambio conformazionale, mascheramento/smascheramento di siti, marcatura per degradazione).
- La successione delle cicline (D → E → A → B) impone l’ordine degli eventi: ogni complesso prepara le condizioni per il successivo.
- Il principio chiave è quindi: una CDK, molte cicline, molti programmi di substrati.
Substrati complesso per complesso
| Complesso | Fase | Substrati principali | Effetto della fosforilazione |
|---|---|---|---|
| Ciclina D – CDK4/6 | G1 | Proteina del Retinoblastoma (Rb, fosforilazione iniziale); avvio del “sequestro” dei CKI | Avvia l’inattivazione di Rb in risposta ai mitogeni e prepara l’attivazione di Ciclina E-CDK2. |
| Ciclina E – CDK2 | G1/S | Proteina del Retinoblastoma (Rb, iperfosforilazione); p27; NPAT; nucleofosmina (NPM); Cdc6 / MCM / ORC; CBP/p300, E2F | Completa il superamento del punto di restrizione e innesca la replicazione (vedi dettaglio sotto). |
| Ciclina A – CDK1/2 | S → G2 | Proteine dei complessi di replicazione del DNA | Avvia/sostiene la duplicazione genomica e previene la ri-replicazione. |
| Ciclina B – CDK1 | M (mitosi) | Condensina; lamine nucleari; proteine associate ai microtubuli; proteine del Golgi; separasi | Innesco e progressione della mitosi (vedi sotto). |
Dettaglio: i complessi G1 (oltre Rb)
(Integrazione da letteratura — non dalla sbobina; vedi Fonti.) Rb è il substrato-chiave, ma i complessi di fase G1 fosforilano anche altri bersagli che spiegano come la cellula impegna concretamente la transizione G1/S:
- p27 (CKI): una volta fosforilato da Ciclina E-CDK2, p27 viene marcato per la degradazione (via ubiquitina-ligasi SCF/Skp2). Si crea un feedback positivo: meno p27 → più attività CDK → ancora più degradazione di p27. È il “punto di non ritorno” verso la fase S.
- NPAT: la sua fosforilazione accende la trascrizione dei geni istonici, necessari a impacchettare il DNA che sta per essere replicato.
- Nucleofosmina (NPM): fosforilata, si stacca dal centrosoma e ne consente la duplicazione (così le due cellule figlie avranno ciascuna il proprio centrosoma).
- Cdc6, MCM, ORC: componenti dei complessi di pre-replicazione sulle origini; la loro fosforilazione coordina l’avvio (firing) della replicazione del DNA.
- CBP/p300 ed E2F: la fosforilazione ne potenzia l’attività trascrizionale, amplificando il programma genico della fase S.
Riassumendo, i complessi G1 non si limitano a “spegnere il freno” (Rb): preparano attivamente tutto l’occorrente per replicare — istoni, centrosoma, macchina di replicazione — e demoliscono l’inibitore p27.
Dettaglio: Ciclina B – CDK1 (il complesso mitotico)
È il complesso con il ventaglio di substrati più ampio, perché deve riorganizzare l’intera cellula per la divisione:
- Condensina → condensazione della cromatina in cromosomi mitotici.
- Lamine nucleari → disgregazione della lamina e dissoluzione dell’involucro nucleare.
- Proteine associate ai microtubuli (MAP) → assemblaggio e organizzazione del fuso mitotico.
- Proteine dell’apparato di Golgi → frammentazione del Golgi in mini-stack.
- Separasi → promuove la separazione dei cromatidi fratelli all’anafase (taglio delle coesine residue). Dettaglio in Mitosi (anafase).
Perché conta (oncogenesi)
La specificità ordinata dei substrati è ciò che garantisce che le fasi non si sovrappongano. Se i complessi G1 (D/E-CDK) iperfosforilano Rb fuori controllo — per eccesso di cicline o per perdita degli inibitori CKI (p27, p21, p16) — E2F resta libero e la cellula entra in fase S anche senza segnali o con DNA danneggiato, motore della proliferazione tumorale.
Fonti
- Substrati dei complessi mitotici (Ciclina B-CDK1) e principio generale: sbobine del corso (vedi Cicline e Chinasi Ciclina-Dipendenti).
- Substrati G1 oltre Rb (p27, NPAT, NPM, Cdc6/MCM/ORC, CBP/p300): letteratura — Identification and Functional Analysis of a Novel Cyclin E/Cdk2 Substrate (PMC2658080); rassegne sui substrati di Ciclina E-CDK2.
🔗 Collegamenti
- Cicline e Chinasi Ciclina-Dipendenti — 📋 fa parte di
- Proteina del Retinoblastoma — ⬇️ substrato chiave dei complessi G1
- Mitosi — ➡️ effetto (substrati di Ciclina B-CDK1)
- Sistemi di Controllo del Ciclo Cellulare — 🔗 stesso meccanismo (checkpoint)