Oncogenesi
L’oncogenesi è il processo di trasformazione di una cellula sana in cellula tumorale, guidato dall’accumulo di mutazioni genetiche a carico delle vie di regolazione della proliferazione cellulare, dei checkpoints del ciclo cellulare e della morte programmata.
Questo processo dipende dallo squilibrio dei prodotti proteici di due importanti classi geniche che controllano l’omeostasi cellulare: i protooncogeni (stimolatori del ciclo) e gli geni oncosoppressori (freni del ciclo).
Protooncogeni e Oncosoppressori
La regolazione fisiologica del ciclo cellulare e del numero di cellule in un tessuto si basa su un equilibrio dinamico:
1. Protooncogeni
Geni che codificano per proteine deputate a promuovere la crescita e la proliferazione cellulare (es. recettori RTK, molecole come Ras, chinasi MAPK, fattori di trascrizione come MYC e cicline).
- Mutazione: Subiscono mutazioni attivanti dominanti (diventando oncogeni). È sufficiente la mutazione di un solo allele per indurre uno stimolo proliferativo costitutivo.
2. Oncosoppressori
Geni che codificano per proteine ad azione inibitoria sulla proliferazione o promotrici dell’apoptosi e della riparazione del DNA (es. p16, Rb, p53, APC, NF1, BRCA1/2).
- Mutazione: Subiscono mutazioni inattivanti recessive. Secondo la teoria dei due colpi, la perdita di controllo si manifesta solo quando entrambi gli alleli sono mutati o persi (perdita di funzione).
Meccanismi di Evasione dei Controlli
La trasformazione tumorale si realizza attraverso l’evasione dei checkpoint e dei segnali regolatori:
- Recettori costitutivamente attivi: Mutazioni puntiformi o delezioni parziali del dominio extracellulare dei recettori tirosinchinasici (RTK) che ne inducono la dimerizzazione indipendente da ligando.
- Iperattivazione di interruttori molecolari: Mutazioni che inattivano l’attività GTPasica intrinseca di Ras, bloccandolo nella forma attiva Ras-GTP.
- Perdita dei sensori di danno al DNA: Mutazioni o delezioni a carico di p53 che impediscono il rilevamento del danno al DNA, determinando l’ingresso in mitosi con cromosomi danneggiati.
- Bypass del punto di restrizione G1: Mutazioni o delezioni della proteina del Retinoblastoma (Rb) che liberano permanentemente il fattore E2F, inducendo la sintesi genica della fase S.
- Inattività degli effettori dell’apoptosi: Mutazioni che bloccano la via intrinseca o estrinseca della morte programmata.
Telomeri e Senescenza Replicativa
Le cellule somatiche sane hanno una capacità replicativa limitata (limite di Hayflick) legata alla struttura dei cromosomi:
- Accorciamento dei telomeri: Poiché la DNA polimerasi non è in grado di replicare l’estremità terminale del filamento tardivo, a ogni divisione cellulare le estremità dei cromosomi (telomeri) si accorciano.
- Senescenza: Quando i telomeri raggiungono una lunghezza critica minima, la cellula avverte questo stato come un danno irreversibile al DNA, uscendo dal ciclo cellulare per entrare in uno stato di quiescenza o senescenza replicativa (fase ).
- Evasione tumorale: Le cellule trasformate eludono questo controllo (spesso riattivando l’enzima telomerasi o tramite meccanismi alternativi), acquisendo una potenziale immortalità replicativa.
Tratti Distintivi del Cancro (Hallmarks of Cancer)
La progressione tumorale e la malignità dipendono dall’acquisizione di specifiche capacità biologiche:
- Resistenza alla morte cellulare programmata (apoptosi).
- Evasione dei segnali anti-proliferativi (perdita dell’inibizione da contatto mediata da Caderine e della dipendenza da ancoraggio).
- Promozione della neo-angiogenesi (formazione di nuovi vasi sanguigni all’interno della massa tumorale per rifornimento di nutrienti e ossigeno, stimolata da fattori di crescita rilasciati dalle cellule tumorali).
- Riprogrammazione e disregolazione del metabolismo energetico (processo modulato anche da p53).
- Instabilità genomica e suscettibilità alle mutazioni.
- Infiammazione che favorisce il microambiente tumorale ed elusione del sistema immunitario dell’ospite.
🔗 Collegamenti
- Ciclo Cellulare — 📋 fa parte di
- Protooncogeni — 📋 fa parte di
- Oncosoppressori — 📋 fa parte di
- Proteina p53 — 🔗 stesso meccanismo
- Proteina del Retinoblastoma — 🔗 stesso meccanismo
- Cromosoma Filadelfia — 🔗 stesso meccanismo
- Caderine — 🔗 stesso meccanismo
- Apoptosi — ⬇️ conseguenza dell’alterazione