Via Estrinseca dell’Apoptosi
La via estrinseca dell’apoptosi è la via di segnalazione della morte cellulare programmata innescata da segnali provenienti dallo spazio extracellulare. Questo meccanismo rappresenta una risposta a segnali di comunicazione intercellulare mediata da contatto diretto.
Componenti della Via Estrinseca
L’attivazione della via dipende dall’interazione coordinata tra ligandi extracellulari, recettori transmembrana e proteine adattatrici intracellulari:
1. Ligandi di Morte (Fattori di Morte)
- Appartengono alla superfamiglia dei TNF (Tumor Necrosis Factors).
- Sono proteine generalmente trimeriche.
- Vengono espresse principalmente sulla superficie cellulare di specifici tipi del sistema immunitario (come i linfociti T killer) in risposta a stimoli avversi quali radiazioni ionizzanti, stress ossidativo, sostanze tossiche, ipertermia o infezioni virali.
- Trattandosi di proteine transmembrana, mediano una segnalazione dipendente dal contatto cellula-cellula.
2. Recettori di Morte (Death Receptors)
- Sono recettori transmembrana espressi sulla cellula bersaglio destinata a morire.
- In forma inattiva si trovano come monomeri solubili nella membrana.
- Possiedono un dominio intracellulare contenente un motivo di interazione di tipo DED (Death Effector Domain).
3. Proteine Adattatrici
- Proteine citosoliche solubili che fungono da ponte fisico tra i recettori attivi e le caspasi iniziatrici.
- Possiedono domini complementari a DED in grado di legare sia il recettore che le procaspasi.
Meccanismo di Trasduzione e Attivazione delle Caspasi
Il flusso logico degli eventi si articola come segue:
- Trimerizzazione del Recettore: Il ligando TNF trimerico sulla cellula immunitaria si lega ai recettori monomerici della cellula bersaglio, inducendone la trimerizzazione e l’attivazione.
- Reclutamento degli Adattatori: I domini DED intracellulari dei recettori trimerizzati interagiscono con i domini complementari delle proteine adattatrici citosoliche.
- Formazione del Complesso DISC: Le proteine adattatrici reclutano le procaspasi iniziatrici monomeriche 8 o 10 (che possiedono domini DED). Questo grande complesso macromolecolare transmembrana (comprendente recettore trimerizzato, adattatori e procaspasi) viene denominato DISC (Death-Inducing Signaling Complex).
- Dimerizzazione e Autotaglio: All’interno del DISC, le procaspasi iniziatrici 8 o 10 vengono ravvicinate a due a due. Questa prossimità ne forza la dimerizzazione, che attiva il loro dominio catalitico. Successivamente, subiscono un autotaglio proteolitico (autocatalisi) che ne favorisce il distacco dal dominio di interazione DED.
- Attivazione delle Caspasi Esecutrici: Le caspasi 8 o 10 attivate si distaccano dal complesso DISC e diffondono nel citoplasma, dove tagliano e attivano per via proteolitica le caspasi esecutrici (caspasi 3, 6, 7), avviando la distruzione controllata della cellula.
🔗 Collegamenti
- Apoptosi — 📋 fa parte di
- Caspasi — 🔗 stesso meccanismo / stessa via
- Via Intrinseca dell’Apoptosi — 🔄 diagnosi differenziale / confronto