Via Intrinseca dell’Apoptosi
La via intrinseca dell’apoptosi (o via mitocondriale) è la via di segnalazione della morte cellulare programmata innescata da segnali e stress originatisi all’interno della cellula stessa. Lo stimolo innescante più comune è rappresentato da un danno al DNA non riparabile (rilevato tipicamente ai checkpoint del ciclo cellulare, come nel passaggio tra la fase S e G2, o tra G2 e la mitosi).
Ruolo delle Proteine della Famiglia Bcl-2
La permeabilizzazione della membrana mitocondriale esterna è finemente regolata da membri della famiglia proteica Bcl-2, che possiedono segmenti transmembrana che ne consentono la localizzazione sul reticolo endoplasmatico, sul citosol o sulla membrana mitocondriale esterna. Si suddividono in base alla funzione e alla struttura:
- Proteine Anti-apoptotiche:
- Struttura: Formate da 4 segmenti BH (BH1-4).
- Funzione: Inibiscono il processo apoptotico controllando Bax e Bak per impedire la formazione di pori sulla membrana mitocondriale.
- Proteine Pro-apoptotiche Effettrici:
- Struttura: Formate da 3 segmenti BH (BH1-3).
- Membri principali: Bax e Bak.
- Funzione: Formano i pori sulla membrana mitocondriale per consentire la fuoriuscita dei fattori apoptogeni.
- Proteine Pro-apoptotiche Sensore (BH3-only):
- Struttura: Possiedono solo il dominio BH3.
- Funzione: Agiscono come sensori cellulari dello stress (es. danno genotossico). Quando attivate, aumentano di concentrazione e inibiscono le proteine anti-apoptotiche, attivando Bax e Bak.
Meccanismo di Attivazione e Cascata Mitocondriale
Il processo di attivazione si sviluppa attraverso i seguenti passaggi sequenziali:
- Innesco dello Stress: In presenza di un danno irreparabile al DNA o di altro stress intracellulare, aumenta la trascrizione e la concentrazione citoplasmatica delle proteine BH3-only.
- Attivazione di Bax e Bak: Le proteine BH3-only interagiscono con Bax e Bak, promuovendone l’attivazione. Questo determina:
- La migrazione di Bax/Bak dal citoplasma alla membrana mitocondriale esterna (o la loro transizione da monomeri a oligomeri se già residenti in membrana).
- La formazione di grandi aggregati proteici sulla membrana mitocondriale esterna.
- MOMP (Mitochondrial Outer Membrane Permeabilization): Gli aggregati di Bax e Bak formano un canale ad alta permeabilità sulla membrana mitocondriale esterna, noto come poro MOMP.
- Rilascio del Citocromo C: Attraverso il poro MOMP fuoriescono nel citosol diverse proteine normalmente confinate nello spazio intermembrana del mitocondrio, tra cui il citocromo C.
- Formazione dell’Apoptosoma:
- Il citocromo C citosolico si lega alla proteina inattiva Apaf-1 (Apoptotic protease activating Factor 1).
- Questo legame induce un cambiamento conformazionale in Apaf-1 che espone il suo dominio di interazione CARD.
- Sette complessi Apaf-1/Citocromo C si associano formando una struttura heptamerica a ruota altamente ordinata, chiamata apoptosoma.
- Reclutamento e Attivazione della Caspasi 9:
- L’apoptosoma espone i domini CARD al suo centro, reclutando le procaspasi iniziatrici 9 (anch’esse dotate di dominio CARD) tramite interazioni omotipiche CARD-CARD.
- La concentrazione locale forzata di procaspasi 9 ne favorisce la dimerizzazione e la conseguente attivazione catalitica per autotaglio.
- Attivazione delle Caspasi Esecutrici: La caspasi 9 attiva si distacca dall’apoptosoma e procede al taglio proteolitico attivatorio delle caspasi esecutrici citoplasmatiche (caspasi 3, 6, 7), che degradano i substrati cellulari.
🔗 Collegamenti
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- Caspasi — 🔗 stesso meccanismo / stessa via
- Via Estrinseca dell’Apoptosi — 🔄 diagnosi differenziale / confronto