Farmaci Attivi sui Recettori Tirosin-Chinasici

Sui recettori (e chinasi) ad attività tirosin-chinasica sono state sviluppate due tipologie di farmaci:

• Piccole molecole inibitorie dell’attività tirosin-chinasica — i farmaci che finiscono in “-ib”: bloccano l’enzima, spesso impedendogli di usare l’ATP.
• Anticorpi monoclonali — si comportano da antagonisti del recettore di una citochina o di un fattore di crescita.

Imatinib (Gleevec)

Prima molecola usata come inibitore tirosin-chinasico; terapia di prima linea della leucemia mieloide cronica (CML). Il profilo completo della molecola — farmacocinetica, tossicità, interazioni CYP3A4 e mutazioni di resistenza — è in Imatinib.

Non è stato sviluppato contro un recettore di membrana, ma contro una tirosin-chinasi solubile generata dalla traslocazione cromosomica 9:22 che forma il cromosoma Philadelphia (marcatore della CML). Da esso origina la proteina di fusione BCR-ABL, tirosin-chinasi costitutivamente attiva.

Impatto clinico: prima dell’imatinib la CML si trattava con chemioterapia convenzionale, con sopravvivenza di 2–4 anni seguita da recidiva non più responsiva e decesso. L’imatinib ha portato alla cronicizzazione della malattia. Il farmaco non può essere sospeso: le cellule mutate non vengono uccise e, sospeso il farmaco, riprenderebbero a proliferare. Gli effetti avversi sono contenuti. In caso di resistenza si usano altri farmaci che bloccano il bersaglio in punti diversi.

L’imatinib blocca anche KIT, proto-oncogene responsabile dei tumori gastrointestinali aggressivi GIST. Anche altri tumori (es. melanoma metastatico) vengono cronicizzati con questa logica.

Molecole della classe

Molecola	Cosa la distingue	Particolarità
Imatinib	capostipite dei TKI, prima terapia molecolare mirata	BCR-ABL + KIT + PDGFR; CYP3A4; resistenza da mutazione T315I
dasatinib, nilotinib	TKI di 2ª generazione	attivi su molte mutazioni resistenti all’imatinib, non sulla T315I
ponatinib	TKI di 3ª generazione	l’unico attivo sulla T315I; tossicità vascolare rilevante
trastuzumab, cetuximab	anticorpi monoclonali anti-recettore	agiscono dall’esterno, vedi Anticorpi Monoclonali

🔗 Collegamenti

• Recettori con Attività Enzimatica Intrinseca — 📋 bersaglio molecolare
• Cascata delle MAP-chinasi (RAS-RAF-MEK-ERK) — 🔗 via che questi bersagli alimentano
• Imatinib — 💊 il capostipite della classe