Insuline (Terapia Sostitutiva)

La terapia sostitutiva rimpiazza l’insulina del paziente con insulina esogena, per sopperire alla carenza di quella endogena e ripristinare i livelli circolanti.

Somministrazione

Si somministra per via sottocutanea con aghi molto sottili, in corrispondenza dei pasti principali: quando c’è apporto glucidico (calibrato) nei tre pasti si fanno tre iniezioni. L’iniezione deve avvenire quando c’è apporto di glucidi, perché assumere insulina senza mangiare carboidrati porta a ipoglicemia (pericolosa). L’insulina va quindi calibrata sulle abitudini alimentari del paziente; se si saltano i pasti non si assume insulina.

Schema basale-bolo

Oltre ai picchi prandiali bisogna mantenere un valore basale di insulina: anche a digiuno (intervallo interprandiale) esiste un tono insulinico necessario alle funzioni metaboliche. Per coprirlo si usa un’insulina ad azione prolungata (long-acting) la sera, alle 22-23. L’obiettivo è mimare l’andamento fisiologico: un tono basale (long-acting) più insuline rapide ai pasti.

La glicemia da mantenere è intorno a 90-100 mg/dl (post-prandiale fino a 180). I controlli glicemici sono tre al giorno, in corrispondenza dei pasti, e ogni volta che si sospetta ipoglicemia.

Tipi di insulina (per velocità d’azione)

Le insuline si distinguono in base alla velocità d’azione:

• Ultra-rapide: inizio a 15 min, picco a 1h, durata 2-4h; si fanno prima del pasto.
• Rapide: inizio a 30 min, picco a 2-3h, durata 3-6h.
• Intermedie (lente): inizio a 2-4h, picco a 4-12h, durata 12-18h.
• Long-acting (ultra-lente): durata 24h, coprono tutta la giornata, senza picco, assorbite molto lentamente dal sito di iniezione.

La scelta dipende dallo stile alimentare: chi si nutre di tanti piccoli spuntini necessita di un’insulina lenta; chi fa due pasti principali ha bisogno anche di insulina rapida. L’insulina a lunga durata d’azione serve sempre a coprire l’intera giornata.

Modifiche strutturali e nomenclatura

L’insulina nativa è costituita da due catene (alfa e beta) unite da ponti disolfuro. I nomi delle insuline analoghe derivano dalle modifiche aminoacidiche rispetto alla catena nativa, in genere sugli ultimi amminoacidi della catena B:

• Aspart: inserimento di un acido aspartico (aspartato).
• Lispro: inserimento di una lisina e una prolina.
• Glulisina: doppia modifica (glicina + lisina).
• Detemir: inserimento di un acido grasso, che aumenta il peso molecolare.

Insulina umana — PDB 3I40. Si riconoscono la catena A (21 amminoacidi) e la catena B (30 amminoacidi), tenute insieme da due ponti disolfuro interchain più uno intrachain nella catena A. Tutte le modifiche degli analoghi cadono sulla porzione terminale della catena B, che è la superficie con cui i monomeri si associano fra loro.

Tutte queste modifiche servono a modificare la cinetica di assorbimento e, di conseguenza, di azione del farmaco. L’insulina esogena agisce esattamente come quella endogena: si modificano solo durata d’azione e cinetica per mimare la condizione fisiologica.

Il punto meccanicistico è uno solo: nel sottocute l’insulina esiste come esamero, e deve dissociarsi in monomeri prima di poter passare nel capillare. È la dissociazione, non l’assorbimento, a limitare la velocità. Da qui le tre strategie di progettazione — destabilizzare l’esamero (analoghi rapidi), farlo precipitare al pH del sottocute (glargine) o agganciarlo all’albumina con una catena grassa (detemir, degludec).

Molecole della classe

Analoghi rapidi (prandiali) — si fanno al pasto, coprono il picco glicemico.

Molecola	Cosa la distingue	Particolarità
Insulina Lispro	inversione Lys(B28)-Pro(B29): tolta la prolina, l’esamero si dissocia subito	primo analogo della storia (1996), riferimento per i microinfusori
Insulina Aspart	Pro(B28)→Asp: la carica negativa respinge i monomeri	la formulazione Fiasp con niacinamide parte in ~4 min e si può fare fino a 20 min dopo l’inizio del pasto
Insulina Glulisina	Lys(B3) e Glu(B29), unica formulata senza zinco	assorbimento poco dipendente dal sito: vantaggio nell’obeso
Insulina umana regolare	nessuna modifica, esamero nativo	va fatta 30 min prima del pasto; oggi solo ev, in terapia intensiva e nella chetoacidosi

Analoghi basali — coprono il tono insulinico interprandiale e notturno.

Molecola	Cosa la distingue	Particolarità
Insulina Glargine	Gly(A21) + 2 Arg in B31-B32: precipita nel sottocute a pH 7,4	soluzione a pH 4 → brucia e non si miscela mai con altre insuline; la U300 è più piatta della U100
Insulina Detemir	acido miristico su Lys(B29) → lega l’albumina al 98%	minor incremento ponderale; durata dose-dipendente, spesso serve due volte al giorno
Insulina Degludec	diacido C16 → multiesameri solubili nel sottocute	durata > 42 h e orario flessibile; steady state in 3 giorni, quindi si titola lentamente
Insulina NPH (isofano)	ritardata con protamina, sospensione torbida	ha un picco a 4-8 h → più ipoglicemie notturne; va risospesa prima dell’uso; economica, ancora usata in gravidanza

Rischi

La terapia insulinica è sicura (è un componente endogeno), ma va gestita opportunamente. I rischi principali sono:

• Ipoglicemia: pericolosa perché, se cronica, ha effetto negativo sulle funzioni neurologiche, fino all’amnesia globale transitoria (da sofferenza dei lobi temporali). Si corregge somministrando glucosio.
• Immunogenicità: essendo una proteina esogena, può indurre anticorpi neutralizzanti, con resistenza o reazioni di ipersensibilità.

🔗 Collegamenti

• Diabete Mellito (DM1 vs DM2 e Complicanze) — 💊 terapia del DM1
• Fisiopatologia e Strategia del DM2 — 🔄 nel DM2 solo nel beta-cell failure terminale