Modulatori delle Incretine (GLP-1 agonisti e DPP-4 inibitori)
Le incretine sono GLP-1 e GIP. I modulatori incretinici sono farmaci di grande notorietà e in forte sviluppo, distinti in due categorie:
- Mimetici del GLP-1: riproducono gli effetti del peptide endogeno (tra cui la sazietà).
- Inibitori della DPP-4: impediscono la degradazione del GLP-1 endogeno, prolungandone gli effetti biologici.
I GLP-1 mimetici sono più efficaci degli inibitori della DPP-4.
Effetti
Agiscono a moltissimi livelli: neurologico, muscolare, epatico, gastrico; migliorano la funzione endoteliale e sono cardioprotettivi. Riducono peso, appetito e produzione epatica di glucosio, aumentano la sazietà.
Recettore del GLP-1 attivato, in complesso con la proteina Gs — PDB 5VAI (cryo-EM). Il peptide incretinico (in alto) si infila nel fascio dei sette domini transmembrana; sotto la membrana si vede l’eterotrimero G che, una volta reclutato, attiva l’adenilato ciclasi e fa salire il cAMP nella beta-cellula. È il bersaglio condiviso da tutti gli agonisti del GLP-1, mentre gli inibitori della DPP-4 lo raggiungono per via indiretta, risparmiando l’incretina endogena.
Il punto che separa le due categorie è quantitativo: le gliptine amplificano l’incretina che il paziente produce già (concentrazioni fisiologiche, 2-3 volte il basale), gli agonisti ne forniscono dosi farmacologiche. È per questo che solo i secondi fanno perdere peso in modo rilevante.
GLP-1 mimetici
Operano in due modi: mimano il GLP-1 (derivati resistenti alla DPP-4) e ne prolungano l’azione.
- Exenatide: farmaco vecchio, di derivazione naturale (dalla saliva di una lucertola). Agonista parziale del GLP-1.
- Liraglutide: analogo sintetico (maggiore effetto degli analoghi naturali).
- Semaglutide: ultima generazione, legata all’albumina, con lunga emivita plasmatica e resistente alla DPP-4. Somministrazione 1/die o a giorni alterni. Agonista del solo GLP-1.
- Tirzepatide: agonista combinato (GLP-1 + GIP), nuovo.
Inibitori della DPP-4
Riducono la degradazione delle incretine, che mantenute agiscono sulle cellule alfa e beta. Non comportano rischio ipoglicemico. Sono meno efficaci degli agonisti del GLP-1.
Molecole della classe
Agonisti del recettore del GLP-1 — la storia della classe è la storia di come si è allungata l’emivita di un peptide che nativamente dura 2 minuti.
| Molecola | Cosa la distingue | Particolarità |
|---|---|---|
| Exenatide | exendina-4 dalla saliva del mostro di Gila; glicina in posizione 2 al posto dell’alanina → non tagliata dalla DPP-4 | capostipite (2005); emivita 2,4 h → due iniezioni al giorno; eliminazione renale, controindicata sotto eGFR 30; immunogena |
| Liraglutide | primo acilato: acido palmitico su Lys(B26) → lega l’albumina | emivita 13 h → una al giorno; LEADER ha ridotto la mortalità CV; a dose 3 mg è la prima approvata per l’obesità |
| Semaglutide | diacido C18 + Aib in posizione 8 → emivita ~7 giorni | una iniezione a settimana, e l’unica disponibile anche per bocca grazie al SNAC; SUSTAIN-6, STEP e SELECT |
| Tirzepatide | agonista duale GIP + GLP-1, costruita sullo scheletro del GIP | la più efficace su HbA1c e peso (SURPASS, SURMOUNT); il GIP attenua anche la nausea da GLP-1 |
| Dulaglutide | GLP-1 fuso a un frammento Fc di IgG4 | settimanale; strategia di allungamento dell’emivita diversa (dimensioni, non albumina); REWIND |
Inibitori della DPP-4 (gliptine) — tutte equivalenti sull’HbA1c, si scelgono sulla farmacocinetica.
| Molecola | Cosa la distingue | Particolarità |
|---|---|---|
| Sitagliptin | capostipite (2006), escrezione renale immodificata | la dose va ridotta secondo l’eGFR; TECOS neutro sul piano cardiovascolare |
| Linagliptin | struttura xantinica, eliminazione biliare oltre l’80% | dose fissa 5 mg per chiunque, dialisi inclusa: è la gliptina del nefropatico |
| Vildagliptin | inibitore covalente reversibile, due somministrazioni al giorno | richiede il monitoraggio delle transaminasi |
| Saxagliptin | metabolita attivo via CYP3A4/5 | in SAVOR-TIMI 53 ha aumentato le ospedalizzazioni per scompenso: da evitare nel cardiopatico |
| Alogliptin | eliminazione renale, monosomministrazione | segnale sullo scompenso analogo a quello del saxagliptin |
🔗 Collegamenti
- Fisiopatologia e Strategia del DM2 — ⬆️ aumento dell’appetito e diminuzione delle incretine
- Analoghi dell’Amilina (Pramlintide) — 🔗 effetto su sazietà e svuotamento gastrico