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Acondroplasia

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Acondroplasia

L’acondroplasia è una patologia scheletrica congenita a trasmissione autosomica dominante, con un’incidenza stimata di circa 1 su 25.000 nati vivi. Costituisce la causa più comune di nanismo nell’uomo.

Eziologia e Fisiopatologia

La patologia è causata da mutazioni attivanti a carico del gene FGFR3 (recettore 3 del fattore di crescita dei fibroblasti), che agisce come regolatore negativo della crescita ossea:

  • La mutazione determina un’attivazione costitutiva e anomala del recettore FGFR3, che inibisce la proliferazione dei condrociti a livello delle piastre di accrescimento.
  • Ciò provoca il precoce saldamento delle ossa lunghe degli arti durante lo sviluppo fetale e infantile.
  • Mutazione de novo: La stragrande maggioranza dei casi di acondroplasia (circa l’80%) è causata da mutazioni spontanee de novo nei gameti di genitori sani.

(Integrazione da: sbobina 12)

  • Specificità Mutazionale e Letalità: L’acondroplasia è determinata da una singola, specifica mutazione puntiforme nel gene FGFR3. Mutazioni localizzate in altre posizioni dello stesso gene risultano letali in utero, impedendo lo sviluppo dell’embrione; per tale motivo, non si osservano varianti alleliche patogenetiche alternative nei soggetti nati vivi.

(Integrazione da: sbobina 15)

  • Ricorrenza in Genitori Sani: Qualora due genitori fenotipicamente sani abbiano più di un figlio affetto da acondroplasia, la ricorrenza è riconducibile a un mosaicismo germinale (gonadico) materno o paterno (in cui una frazione dei gameti del genitore sano porta la mutazione). L’ipotesi che la stessa mutazione de novo possa insorgere in modo indipendente per due volte nella stessa coppia ha una probabilità statistica trascurabile (vedi Mosaicismo).

Quadro Clinico

L’acondroplasia determina un quadro clinico di nanismo disarmonico (o micromelico), caratterizzato da:

  • Tronco di dimensioni normali.
  • Grave accorciamento degli arti (in particolare quelli superiori ed inferiori).
  • Macrocefalia con bozze frontali prominenti e sella nasale depressa.

Diagnosi Differenziale

Si differenzia nettamente dal nanismo armonico (es. nanismo ipofisario), causato da un deficit di produzione dell’ormone della crescita (GH), nel quale le proporzioni corporee complessive rimangono conservate ed è possibile intervenire terapeuticamente durante l’età dello sviluppo tramite somministrazione di GH esogeno.

Genetica di Popolazione e Rapporto Fenotipico

La fitness riproduttiva dei soggetti affetti da acondroplasia è ridotta, sebbene la procreazione sia possibile. Gli accoppiamenti tra due individui acondroplasici eterozigoti (Aa x Aa) presentano le seguenti dinamiche genotipiche:

  • Letalità in utero (omozigosi): L’ereditarietà di una doppia dose dell’allele mutato (AA) è letale nelle prime fasi dello sviluppo embrionale o fetale, impedendo la nascita di individui omozigoti affetti.
  • Alterazione dei Rapporti Mendeliani: A causa della letalità precoce della classe omozigote dominante, il classico rapporto fenotipico mendeliano 3:1 viene modificato. Tra i nati vivi, il rapporto fenotipico atteso è di:
    • 1/3 sani (omozigoti recessivi aa, di statura normale).
    • 2/3 affetti (eterozigoti Aa, acondroplasici).

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