Med — Knowledge Base

Modello Soglia

4 minuti

Modello Soglia

Definizione

Nelle malattie complesse o multifattoriali (che comprendono malformazioni congenite e patologie comuni dell’adulto), a differenza dei tratti quantitativi continui, la manifestazione clinica è discontinua (variazione discontinua): un individuo o presenta la patologia (“malato”) o non la presenta (“sano”), senza fenotipi clinici intermedi sfumati.

Nonostante la discontinuità fenotipica, la predisposizione biologica sottostante è un carattere continuo e quantitativo, definito suscettibilità (o liability). La suscettibilità è il risultato dell’effetto sommatorio (additivo) di numerosi geni (varianti polimorfiche o geni di suscettibilità) e di fattori ambientali.

Il Valore Soglia ed Effetto Soglia

Il modello a soglia (threshold model) postula che esista un valore limite di suscettibilità, detto soglia, oltre il quale si sviluppa la malattia:

  • Al di sotto della soglia: il carico di varianti genetiche predisponenti non è sufficiente da solo a causare la malattia. In questa zona intermedia, l’intervento di fattori ambientali sfavorevoli può aggiungere ulteriore suscettibilità fino al superamento del limite, innescando la patologia.
  • Al di sopra della soglia: la suscettibilità genetica è talmente elevata che l’individuo svilupperà la patologia indipendentemente dall’esposizione ambientale.
  • Metafora del bicchiere d’acqua e dei dadi: la suscettibilità genetica corrisponde al livello dell’acqua in un bicchiere, mentre i fattori ambientali corrispondono a dadi inseriti nel bicchiere. Il superamento della soglia (la malattia) è rappresentato dal traboccare dell’acqua:
    1. Se la suscettibilità genetica è molto bassa (poca acqua nel bicchiere), l’aggiunta di fattori ambientali (pochi dadi) non porta al superamento della soglia.
    2. Se la suscettibilità genetica è molto alta (acqua quasi al bordo), è sufficiente un minimo stimolo ambientale (un dado) per superare la soglia e far comparire la patologia.
    3. Se lo stimolo ambientale è eccezionalmente forte (moltissimi dadi), la soglia può essere superata anche in presenza di una suscettibilità genetica di base molto bassa.

Nota clinica: Se si rimuove il fattore ambientale che ha determinato il superamento della soglia, in alcuni casi è possibile regredire al di sotto del valore soglia e rientrare nello stato non patologico.

La Familiarità e lo Spostamento della Soglia

Mentre nella popolazione generale la curva di suscettibilità e il valore soglia sono stabili, all’interno delle famiglie dei soggetti affetti la distribuzione della suscettibilità si sposta verso destra (ovvero verso valori medi di suscettibilità più alti), poiché i familiari condividono una parte del patrimonio genetico:

  • Parenti di I grado (genitori, fratelli, figli): condividono in media il 50% () del genoma. La loro curva di suscettibilità è fortemente traslata a destra, determinando un rischio relativo molto elevato ( o lambda indica il rischio relativo per i fratelli).
  • Parenti di II grado (nonni, zii, nipoti): condividono in media il 25% () del genoma. La curva è parzialmente spostata a destra.
  • Parenti di III grado (cugini primi): condividono in media il 12,5% () del genoma. Mostrano una curva quasi sovrapponibile a quella della popolazione generale, annullando di fatto la familiarità clinica.

Fattori che Influenzano il Rischio di Ricorrenza

Nelle malattie complesse il rischio di ricorrenza (la probabilità che nasca un altro familiare affetto) non segue le percentuali mendeliane fisse, ma varia in base ai seguenti parametri:

  1. Grado di parentela: il rischio decresce rapidamente all’allontanarsi del grado di parentela rispetto al soggetto affetto.
  2. Numero di familiari affetti: la nascita di un secondo figlio affetto dimostra che i genitori possiedono un pool di varianti di suscettibilità molto vicino alla soglia, determinando un rischio di ricorrenza più elevato per i figli successivi.
  3. Severità del fenotipo nel probando: un fenotipo clinico particolarmente grave nel primo soggetto affetto indica che quest’ultimo ha accumulato un elevato numero di alleli di suscettibilità. Di conseguenza, il rischio di ricorrenza per i familiari sarà maggiore.
  4. Consanguineità: l’unione tra parenti (es. cugini primi) aumenta la probabilità di trasmettere e cumulare le medesime varianti geniche di suscettibilità, incrementando il rischio di ricorrenza per la progenie.
  5. Sesso del soggetto affetto (effetto soglia differenziale per sesso):
    • Molte patologie multifattoriali mostrano una prevalenza sbilanciata tra i sessi (es. la stenosi del piloro colpisce maggiormente i maschi, mentre la Displasia Congenita dell’Anca colpisce maggiormente le femmine).
    • Il sesso meno colpito presenta una soglia di suscettibilità biologica spostata più a destra (ossia, necessita di un carico genetico/ambientale maggiore per manifestare la malattia).
    • Conseguenza: se il primo figlio affetto appartiene al sesso meno frequentemente colpito (es. una femmina con stenosi del piloro), significa che i genitori presentano un carico eccezionalmente alto di varianti predisponenti. Di conseguenza, la curva di suscettibilità della famiglia si sposta ulteriormente a destra, e il rischio di ricorrenza per la progenie successiva sarà significativamente più elevato rispetto al caso in cui il probando fosse stato del sesso più colpito (maschio).

🔗 Collegamenti

Vista grafico

Link entranti