Mutazione Indotta

Le mutazioni indotte sono provocate dall’esposizione dell’organismo ad agenti esterni fisici, chimici o biologici (mutageni) che aumentano significativamente la frequenza basale delle alterazioni del DNA.

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1. Mutageni Fisici

Radiazioni Ionizzanti (es. Raggi X e raggi gamma)

Radiazioni ad alta energia in grado di penetrare in profondità nei tessuti cellulari. Rimuovono elettroni dagli atomi generando radicali liberi altamente reattivi (come le specie reattive dell’ossigeno, ROS). Questi radicali aggrediscono la struttura chimica del DNA inducendo:

• Rottura dei legami fosfodiesterici dello scheletro zucchero-fosfato (rotture a singolo o a doppio filamento, quest’ultime difficilmente riparabili).
• Gravi riarrangiamenti strutturali cromosomici.

Radiazioni Non Ionizzanti (es. Raggi UV)

Radiazioni a minor energia, tipicamente fornite dalla luce solare. Non hanno potere ionizzante ma vengono assorbite selettivamente dalle basi azotate (picco a 260 nm), inducendo l’eccitazione degli elettroni. Questo porta alla formazione di legami chimici covalenti anomali tra pirimidine adiacenti sullo stesso filamento:

• Dimeri di Timina: Legame covalente tra due timine adiacenti. Il dimero distorce la doppia elica formando una sporgenza che arresta la DNA polimerasi durante la replicazione.
• I sistemi di riparazione cellulari (come il nucleotide excision repair) intervengono per rimuovere il danno, ma la persistenza o la riparazione errata di questi dimeri porta all’inserzione di nucleotidi scorretti.

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2. Mutageni Chimici

I mutageni chimici agiscono modificando direttamente la struttura o l’appaiamento delle basi e si dividono in tre classi principali:

A. Analoghi delle Basi

Molecole che presentano una struttura chimica estremamente simile a quella delle purine o delle pirimidine fisiologiche. Vengono erroneamente incorporate nel DNA dalla polimerasi durante la replicazione. A causa della loro instabilità tautomerica, cambiano forma con frequenza elevata, inducendo transizioni:

• 5-Bromouracile (5-BU): Analogo della timina. Nella forma chetonica si appaia correttamente con l’adenina; tuttavia, subisce frequenti spostamenti verso la forma enolica che si appaia stabilmente con la guanina, inducendo transizioni $TA\to CG$.

B. Modificatori delle Basi

Reagiscono chimicamente con le basi già inserite nella doppia elica alterandone la struttura funzionale:

• Agenti Deaminanti (es. Acido Nitroso): Provocano la rimozione del gruppo amminico.
  • Citosina $\to$ Uracile (si appaia con Adenina, inducendo transizione $CG\to TA$).
  • Adenina $\to$ Ipoxantina (si appaia con Citosina, inducendo transizione $AT\to GC$).
  • Guanina $\to$ Xantina (si appaia comunque con Citosina, senza effetto mutageno).
• Agenti Idrossilanti: Introducono un gruppo ossidrilico ($-OH$). Ad esempio, l’idrossilazione della citosina la porta ad appaiarsi con l’adenina anziché con la guanina.
• Agenti Alchilanti (es. Metil-etan-sulfonato, EMS): Trasferiscono gruppi alchilici (metile, etile) alle basi. La metilazione della guanina ne altera la specificità di legame, determinando una transizione $GC\to AT$.

C. Intercalanti delle Basi

Molecole piatte e idrofobe (es. Etidio Bromuro, acridine) in grado di scivolare e inserirsi (intercalarsi) tra i piani delle basi azotate impilate nella doppia elica. Questo determina una distorsione della struttura tridimensionale del DNA, allungando l’elica e inducendo la polimerasi a commettere errori di inserzione o delezione durante la replicazione:

• Se l’agente si intercala nel filamento stampo, la polimerasi inserisce un nucleotide casuale supplementare nel filamento di neosintesi (inserzione).
• Se si intercala sul filamento in via di sintesi, si ha la perdita di un nucleotide (delezione).
• L’effetto principale è l’induzione di mutazioni frame shift deleterie all’interno delle regioni codificanti.

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🔗 Collegamenti

• Mutazione — ⬆ causa
• Mutazione Genica — 🔗 stesso meccanismo / stessa via
• Mutazione Spontanea — 🔄 diagnosi differenziale / confronto