Cluster — Mutazioni: Tipi e Conseguenze
Questo cluster definisce la mutazione come fonte di variabilità e ne percorre tutte le chiavi di classificazione. Per linea cellulare e meccanismo d’origine (spontanea da errori intrinseci vs indotta da mutageni), per natura molecolare a livello di gene (sostituzioni, inserzioni, delezioni) e — il livello più rilevante in clinica — per effetto funzionale sulla proteina (perdita vs acquisto di funzione). Chiude con due conseguenze cellulari chiave: il sistema di sorveglianza NMD che degrada i trascritti con stop prematuro, e l’aploinsufficienza, che spiega perché una perdita di funzione possa comportarsi come dominante.
🧬 Cos’è una mutazione e da dove nasce
- Mutazione — Definizione (cambiamento raro, casuale, ereditabile), ruolo evolutivo, classificazione per linea cellulare. → In assenza di agenti esterni le mutazioni nascono da imperfezioni fisiologiche:
- Mutazione Spontanea — Errori di replicazione, instabilità chimica del DNA (depurinazione, deaminazione). → Quando un agente esterno aumenta la frequenza basale si parla invece di:
- Mutazione Indotta — Mutageni fisici (radiazioni), chimici e biologici.
🔬 Classificazione molecolare e funzionale
- Mutazione Genica — Alterazioni della sequenza a un singolo locus: sostituzioni, inserzioni, delezioni. → Più che il tipo di cambiamento, in clinica conta l’effetto sul prodotto:
- Classificazione Funzionale delle Mutazioni — Loss of function vs gain of function (incl. dominante-negativa).
🛡️ Conseguenze cellulari
- Nonsense-Mediated Decay — Sorveglianza dell’mRNA: degrada i trascritti con codone di stop prematuro (PTC). → Quando la perdita di prodotto non è compensata dall’allele sano, emerge un fenotipo dominante:
- Aploinsufficienza — Il 50% di prodotto è insufficiente: una LOF in eterozigosi che si manifesta come dominante.
🔗 Cluster correlati
- Cluster — Mutazioni Dinamiche e Malattie da Espansione — Una classe a parte di mutazioni instabili.
- Cluster — Eccezioni ed Eredità Atipica — Come le mutazioni si distribuiscono (de novo, mosaicismo).
- Cluster — Genetica dei Tumori — Mutazioni gain/loss of function in onco-geni e oncosoppressori.
- Cluster — Polimorfismi e Marcatori Molecolari — Quando una variante è frequente e non patologica.