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Mutazione Genica

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Mutazione Genica

Le mutazioni geniche consistono in alterazioni stabili della sequenza nucleotidica del DNA a livello di un singolo locus. Possono coinvolgere la sostituzione, l’inserzione o la delezione di una o più basi.

Conseguenze in Base alla Regione Genica

L’effetto biologico e clinico di una mutazione varia significativamente a seconda della regione del gene in cui si localizza:

  • Esoni (Regioni Codificanti): Sono le regioni sottoposte a maggior pressione selettiva e altamente conservate. Le mutazioni in questa sede alterano la sequenza amminoacida, modificando la struttura terziaria e la funzione della proteina tradotta.
  • Introni (Regioni Non Codificanti): Sono generalmente meno conservati e tollerano maggiormente le variazioni nucleotidiche, a meno che la mutazione non colpisca le sequenze consenso necessarie allo splicing.
  • Regione 5’ UTR: È una regione conservata poiché ospita i siti di legame per i fattori di trascrizione e regolatori della traduzione. Mutazioni in quest’area determinano alterazioni quantitative nella produzione della proteina.
  • Regione 3’ UTR: Meno conservata, ma essenziale per la stabilità del trascritto. Mutazioni in questa regione (es. a livello dei segnali di poliadenilazione) compromettono la regolazione post-trascrizionale dell’mRNA.
  • Codone di Stop: Mutazioni che alterano il codone di stop determinano l’allungamento della griglia di lettura (open reading frame).

Proprietà del Codice Genetico e Mutazioni

Il codice genetico è degenerato (ridondante): 64 codoni codificano per 20 amminoacidi.

  • La prima base del codone è la più conservata.
  • La seconda base è semiconservativa.
  • La terza base è la meno conservata e mostra un’elevata flessibilità (fino a 4 varianti sinonime).
  • Il codone di inizio AUG non tollera variazioni, mentre per i codoni di stop esistono 3 possibili varianti a seguito della modifica di una singola base.

Classificazione Molecolare delle Mutazioni Geniche

1. Mutazione Silente (Sinonima)

Sostituzione nucleotidica che, a causa della ridondanza del codice genetico, genera un codone sinonimo che codifica per il medesimo amminoacido. Non altera la sequenza primaria della proteina.

2. Mutazione Missenso

Sostituzione nucleotidica che determina il cambiamento del codone e la conseguente sostituzione di un amminoacido nella catena polipeptidica.

  • Sostituzioni Conservative: L’amminoacido sostituito possiede proprietà chimico-fisiche simili all’originale (es. carica, idrofobicità), minimizzando l’impatto sulla struttura proteica.
  • Sostituzioni Non Conservative: L’amminoacido introdotto possiede proprietà differenti (es. sostituzione dell’acido glutammico, polare e idrofilo, con la valina, apolare e idrofoba, nell’Anemia Falciforme).
  • Impatti Strutturali Rilevanti:
    • Sostituzione di Prolina: Altera gravemente il ripiegamento spaziale, interrompendo -eliche e foglietti .
    • Alterazioni di Cisteina: Formazione o rottura di ponti disolfuro, con perdita della struttura terziaria.
    • Sostituzione di Glicina: Poiché la glicina è priva di catena laterale, la sua sostituzione con un residuo più ingombrante determina severe alterazioni steriche.
  • Effetto Funzionale: Nella maggior parte dei casi causa perdita di funzione (loss of function), ma in rari casi può determinare un acquisto di funzione (gain of function), come la polimerizzazione anomala nell’anemia falciforme.

3. Mutazione Nonsenso

Inserimento di un codone di stop prematuro (PTC). Determina due possibili esiti:

  • Nonsense-Mediated Decay (NMD): Se il codone di stop prematuro si trova a più di 50-55 nucleotidi a monte del corretto codone di stop (o dell’ultima giunzione esone-esone), l’mRNA viene degradato durante la traduzione nei ribosomi, impedendo la produzione della proteina (loss of function completa; vedi Nonsense-Mediated Decay).
  • Produzione di Proteina Tronca: Se il codone di stop prematuro si colloca a meno di 50-55 nucleotidi dal codone fisiologico, il trascritto sfugge all’NMD e viene tradotto in una proteina tronca che può risultare non funzionale o esercitare effetti tossici dominanti negativi.
    • Esempio (Variante Beta-Globina): Una mutazione che introduce un codone di stop prematuro al codone 145 (anziché 146) determina un aumento patologico della produzione di -globina. Questo causa eritrocitosi, iperviscosità ematica e crisi vaso-occlusive.

Mutazioni del Codone di Stop (Allungamento)

La mutazione del codone di stop fisiologico ne causa la perdita, prolungando la traduzione fino al successivo stop nel 3’UTR.

  • Esempio (Variante Alfa-Globina): La mutazione del codone di stop del gene dell’-globina allunga la proteina da 141 a 172 amminoacidi (+31 aa), rendendola instabile e non funzionale, causando -talassemia.

4. Mutazione Frame Shift (Sfasamento della Griglia di Lettura)

Inserzione o delezione di un numero di nucleotidi non multiplo di 3. Questo altera l’intera griglia di lettura a valle della mutazione, portando alla sintesi di una sequenza amminoacidica aberrante e, quasi sempre, all’insorgenza precoce di un codone di stop prematuro che attiva l’NMD o produce una proteina tronca.

5. Mutazione di Splicing

Alterano la maturazione del pre-mRNA eliminando o creando siti di splicing.

  • Mutazione del Sito Donatore (5’) o Accettore (3’): Impedisce il riconoscimento del limite esone-introne. Può determinare l’esclusione di un esone dall’mRNA maturo (exon skipping) o la ritenzione di un introne.
  • Attivazione di Siti Criptici: Mutazioni introniche o esoniche possono attivare sequenze con forte somiglianza ai siti consenso di splicing (siti criptici). Questo determina:
    • Allungamento o accorciamento esonico.
    • Perdita del frame di lettura.
    • Segnale prematuro di stop.

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