CFTR
Il gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) codifica per una proteina canale deputata al trasporto degli ioni cloro. È localizzato sul braccio lungo del cromosoma 7 (regione 7q31.2).
Struttura del Gene e della Proteina
- Caratteristiche Geniche: È un gene di grandi dimensioni, esteso per circa 250 Kb e composto da 27 esoni. La notevole estensione genomica favorisce l’insorgenza e l’accumulo di un elevato numero di varianti mutazionali (oltre 2000 mutazioni note).
- Struttura Proteica: La proteina matura appartiene alla superfamiglia dei trasportatori ABC (ATP-Binding Cassette) ed è formata da:
- Due domini transmembrana a più passaggi (MSD, Membrane Spanning Domains), che costituiscono il poro del canale per il passaggio del cloro.
- Due domini di legame dei nucleotidi (NBD1 e NBD2, Nucleotide Binding Domains), deputati al legame e all’idrolisi dell’ATP per regolare l’apertura e la chiusura del canale.
- Un dominio regolatorio (R), contenente molteplici siti di fosforilazione da parte della proteina chinasi A (PKA).
Meccanismo di Funzionamento e Regolazione Ionica
La cellula epiteliale presenta normalmente due vie di trasporto per lo ione cloro (): una secondaria calcio-mediata e una principale cAMP-dipendente operata dal canale CFTR.
- Attivazione: Il legame di un ligando recettoriale induce la produzione di cAMP, che attiva la PKA. Questa fosforila il dominio R di CFTR. Successivamente, l’idrolisi dell’ATP nei domini NBD determina l’apertura conformazionale del canale.
- Flusso di Cloro: Il cloro fuoriesce dalla cellula seguendo il gradiente elettrochimico verso il lume della ghiandola o dell’epitelio.
- Regolazione del Sodio (): In condizioni fisiologiche a livello respiratorio, il CFTR attivo down-regola i canali epiteliali del sodio (ENaC), limitando l’ingresso di sodio nella cellula e mantenendo neutro il gradiente elettrico della membrana epiteliale.
Classificazione Funzionale delle Mutazioni
Le mutazioni a carico di CFTR sono classificate in 6 classi distinte in base al meccanismo molecolare di disfunzione proteica. Questa classificazione correla la patogenesi molecolare alla severità clinica.
| Classe | Difetto Molecolare | Conseguenza sulla Proteina | Severità Clinica | Esempio |
|---|---|---|---|---|
| I | Assenza di sintesi | Mancanza completa del trascritto o presenza di codoni di stop prematuri (es. mutazioni nonsense). Proteina non prodotta. | Grave (Severe) | - |
| II | Difetto di processamento e folding | La proteina non subisce le corrette modificazioni post-traduzionali (es. glicosilazione nel Golgi) e viene degradata precocemente nel reticolo endoplasmatico. | Grave (Severe) | |
| III | Difetto di gating (regolazione) | La proteina raggiunge la membrana cellulare ma presenta un’alterata risposta conformazionale al cAMP/ATP, rimanendo preferenzialmente chiusa. | Grave (Severe) | Mutazioni in NBD1 |
| IV | Difetto di conduttanza | Il canale raggiunge la membrana e si apre, ma il poro ha una ridotta conduttività elettrica agli ioni cloro. | Lieve (Mild) | R117H |
| V | Ridotta produzione | Mutazioni di splicing o promoter che determinano una forte riduzione quantitativa dell’mRNA corretto. I pochi canali formati funzionano normalmente. | Lieve (Mild) | Splicing introne 8 |
| VI | Instabilità di membrana | La proteina è strutturalmente integra ma presenta un’elevata velocità di turnover e degradazione sulla superficie apicale. | Lieve (Mild) | - |
NOTE
La mutazione consiste nella delezione di tre nucleotidi che comporta la perdita dell’amminoacido fenilalanina in posizione 508 a livello di NBD1. Rappresenta il 70% degli alleli mutati nella popolazione caucasica ed è il prototipo delle mutazioni di Classe II, bloccando la glicosilazione a livello dell’apparato di Golgi.
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