Assenza Congenita dei Vasi Deferenti
L’assenza congenita dei vasi deferenti (spesso indicata come CAVD, Congenital Absence of Vas Deferens, o CBAVD se bilaterale) è una condizione clinica caratterizzata dall’agenesia o atrofia dei dotti deferenti. Rappresenta una causa frequente di infertilità maschile ed è strettamente correlata a disfunzioni del gene CFTR.
Quadro Clinico e Diagnosi
- Presentazione: La mancanza dei dotti deferenti impedisce il transito degli spermatozoi dai testicoli all’eiaculato, determinando azoospermia ostruttiva e bassi volumi di eiaculato.
- Diagnosi: I dotti deferenti risultano assenti alla palpazione clinica dello scroto. La diagnosi viene confermata tramite ecografia pelvico-prostatica ed esame del liquido seminale.
- Screening: L’indagine genetica per le mutazioni di CFTR e per i polimorfismi dell’introne 8 costituisce un protocollo standard nello screening dell’infertilità maschile e prima di procedere a tecniche di fecondazione assistita.
Meccanismo Genetico: Il Polimorfismo dell’Introne 8
La CAVD è determinata principalmente da un difetto di splicing a livello dell’introne 8 del gene CFTR (posto tra l’esone 8 e l’esone 9). Questo introne contiene due tratti nucleotidici ripetuti polimorfici:
- Tratto TG: Ripetizioni di dinucleotidi timina-guanina, variabile da 9 a 13 ripetizioni.
- Tratto T: Ripetizioni di mononucleotidi timina, variabile da 5 a 11 ripetizioni (varianti principali: 5T, 7T, 9T).
Effetto sul Splicing dell’Esone 9
La lunghezza del tratto T determina l’efficienza con cui l’apparato di splicing riconosce il sito accettore dell’introne 8 per includere l’esone 9 nel trascritto maturo:
- Variante 9T: Consente la completa e corretta inclusione dell’esone 9. Viene prodotto il 100% di mRNA funzionante.
- Variante 7T: Riduce parzialmente l’efficienza di splicing, portando a una modesta perdita dell’esone 9. La produzione di mRNA normale cala del 25% (attività residua del 75%).
- Variante 5T: Determina una grave inefficienza di splicing con salto dell’esone 9 (exon skipping). L’mRNA privo dell’esone 9 è instabile e non viene tradotto in proteina funzionale, con conseguente crollo della sintesi proteica al 10% del livello normale.
Modulazione in Cis (Tratto TG)
L’effetto delettorio della variante 5T è modulato dalla lunghezza del tratto TG adiacente sullo stesso allele (in cis):
- 5T in cis con 12TG o 13TG: Rafforza significativamente lo skipping dell’esone 9, riducendo al minimo la quota di proteina CFTR prodotta.
- 5T in cis con 11TG: Mitiga parzialmente lo skipping, consentendo una produzione proteica lievemente superiore.
Correlazione Genotipo-Fenotipo ed Effetti in Trans
La manifestazione clinica della CAVD dipende dalla combinazione del polimorfismo dell’introne 8 con lo stato mutazionale del secondo allele (in trans):
- Doppia mutazione classica (severa/severa): Determina il quadro clinico sistemico e conclamato di Fibrosi Cistica (che include la CAVD).
- Mutazione severa + allele 5T (con 12/13 TG): Provoca una forte riduzione dei livelli di CFTR. A seconda della specifica penetranza e del dosaggio genico residuo, può causare una forma non classica di fibrosi cistica o presentarsi come CAVD isolata.
- Mutazione severa + allele 5T (con 11 TG): Il soggetto è solitamente un portatore sano (carrier) asintomatico per la fibrosi cistica ma può presentare CAVD isolata con conseguente infertilità.
- Mutazione mild + allele 7T: Garantisce circa il 50% di proteina totale. Il soggetto è tipicamente asintomatico (donne) o può manifestare forme lievi di ipofertilità (maschi).
🔗 Collegamenti
- CFTR — ⬆️ causa
- Fibrosi Cistica — 📋 fa parte di
- Eterogeneità Genetica — 🔗 stesso meccanismo / stessa via