Cluster — Mutazioni Dinamiche e Malattie da Espansione
Questo cluster è costruito attorno a un singolo meccanismo molecolare unificante: l’espansione instabile di triplette ripetute in tandem. Parte dal concetto generale di mutazione dinamica e dalla sua conseguenza ereditaria più caratteristica — l’anticipazione (insorgenza più precoce e più grave nelle generazioni successive). Applica poi questo principio alle malattie paradigmatiche da espansione: la corea di Huntington (CAG), la sindrome dell’X fragile con le sue patologie da premutazione (FXTAS, FXPOI) e la distrofia miotonica di tipo 1 (CTG). Il filo è: instabilità delle ripetizioni → espansione transgenerazionale → anticipazione → spettro clinico legato alla soglia di espansione.
⚙️ Il meccanismo
- Mutazioni Dinamiche — Instabilità del numero di triplette ripetute (microsatelliti) tra generazioni e divisioni. → La loro espansione progressiva produce un fenomeno ereditario riconoscibile nel pedigree:
- Anticipazione — Insorgenza progressivamente più precoce e severa nelle generazioni successive.
🧠 Le malattie da espansione
- Corea di Huntington — Espansione CAG in HTT: neurodegenerazione progressiva, gain of function tossico, anticipazione paterna.
- Sindrome dell’X Fragile — Espansione CGG in FMR1: prima causa ereditaria di disabilità intellettiva maschile; alleli e soglie. → Lo stato di premutazione del gene FMR1 ha due manifestazioni cliniche distinte:
- Sindrome da Tremore e Atassia associata a X Fragile — FXTAS: neurodegenerazione tardiva nei maschi premutati.
- Insufficienza Ovarica Prematura associata a X Fragile — FXPOI: menopausa precoce nelle femmine premutate.
- Distrofia Miotonica di Tipo 1 — Espansione CTG (malattia di Steinert): miotonia e quadro multisistemico, autosomica dominante.
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