Farmaci Epigenetici
L’industria farmaceutica sta cercando di sviluppare farmaci epigenetici, per esempio:
- Inibitori delle DNA metilasi (DNMT1) → riattivare i geni oncosoppressori.
- Inibitori degli erasers (demetilasi, defosfatasi).
Finora solo pochi farmaci epigenetici sono stati approvati.
(Integrazione da: sbobina 228-232)
Molti tumori dipendono non solo da mutazioni genetiche ma anche da alterazioni epigenetiche, da cui l’interesse per questi farmaci. Lo sviluppo è lento ma promettente: in un decennio sono state proposte circa 1217 molecole, ma solo 6 sono state approvate come terapie reali. I target principali sono enzimi che aggiungono o tolgono gruppi metilici o acetilici da DNA o istoni (es. inibitori di DNMT1 che riattivano i geni silenziati).
I 6 farmaci approvati
Appartengono a due classi: gli inibitori delle DNA-metiltransferasi (DNMTi) e gli inibitori delle istone-deacetilasi (HDACi). Entrambe le classi, in modi diversi, riaprono la cromatina e riattivano i geni silenziati.
| Farmaco | Classe · struttura | Bersaglio e meccanismo | Uso approvato |
|---|---|---|---|
| Azacitidina (5-azacitidina) | DNMTi · analogo nucleosidico della citidina | Incorporato negli acidi nucleici, intrappola e degrada le DNMT → ipometilazione → riattivazione di oncosoppressori | Sindromi mielodisplastiche (MDS), LMA |
| Decitabina (5-aza-2′-deossicitidina) | DNMTi · analogo della deossicitidina | Incorporato nel DNA, inibisce le DNMT come sopra | Sindromi mielodisplastiche (MDS) |
| Vorinostat (SAHA) | HDACi (pan) · acido idrossamico | Chela lo zinco del sito catalitico delle HDAC → iperacetilazione istonica → cromatina aperta | Linfoma cutaneo a cellule T (CTCL) |
| Romidepsina | HDACi · peptide ciclico (depsipeptide) | Inibizione delle HDAC (il tiolo liberato lega lo zinco) | Linfoma a cellule T cutaneo e periferico (CTCL/PTCL) |
| Belinostat | HDACi (pan) · acido idrossamico | Inibizione delle HDAC | Linfoma a cellule T periferico (PTCL) |
| Panobinostat | HDACi (pan) · acido idrossamico | Inibizione delle HDAC | Mieloma multiplo (in combinazione con bortezomib + desametasone) |
I DNMTi agiscono sulla metilazione del DNA, gli HDACi sulle modificazioni istoniche (acetilazione) — i due meccanismi epigenetici principali. Sono quasi tutti approvati in tumori ematologici. (Vedi fonti in fondo.)
Connessione con l’immunoterapia: alcuni pazienti trattati con anti-PD1 (immunoterapia già usata nel melanoma) mostrano una migliore sopravvivenza, perché il farmaco sembra interferire con meccanismi epigenetici legati alla metilazione e all’attività dei geni coinvolti nella risposta immunitaria antitumorale. Il legame preciso non è ancora del tutto chiarito.
Fonti per i 6 farmaci approvati: FDA/EMA labels; review su DNMTi e HDACi approvati (vorinostat 2006, romidepsina 2009, belinostat 2014, panobinostat 2015 per gli HDACi; azacitidina e decitabina per i DNMTi).
🔗 Collegamenti
- Enzimi Regolatori dell’Epigenetica — 🔗 bersaglio dei farmaci
- Alterazioni Epigenetiche e Tumorigenesi — 💊 approccio terapeutico
- Metilazione — 🔗 bersaglio degli inibitori delle metilasi