Alterazioni Epigenetiche e Tumorigenesi

Se le modificazioni epigenetiche non funzionano correttamente può verificarsi la trasformazione tumorale. Esempio: un gene oncosoppressore (che blocca la crescita tumorale) può diventare non trascritto se la cromatina si compatta, e la cellula può diventare tumorale.

“Non funzionano correttamente” cosa vuol dire, in pratica. Il problema sta nel macchinario che scrive/legge/cancella i marchi epigenetici (vedi Enzimi Regolatori dell’Epigenetica):

• un writer iperattivo (es. la metiltransferasi EZH2, o le DNMT) spegne troppo → silenzia oncosoppressori;
• un eraser difettoso non rimuove un marchio repressivo che andrebbe tolto;
• un reader mutato interpreta male il codice istonico. A differenza di una mutazione del DNA, queste alterazioni non cambiano la sequenza e sono in linea di principio reversibili — da cui l’interesse per i Farmaci Epigenetici.

Le alterazioni epigenetiche possono avvenire su cromatina, fattori di trascrizione, enzimi regolatori dell’epigenetica, RNA polimerasi.

Alterazioni della metilazione del DNA

• Se una regione normalmente ipermetilata diventa ipometilata, può causare instabilità cromosomica.
• Se una regione che contiene un gene oncosoppressore diventa ipermetilata, il gene viene spento → rischio di tumore.

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(Integrazione da: sbobina 228-232)

Geni oncosoppressori silenziati

I geni che controllano crescita e divisione cellulare, se silenziati (spesso per ipermetilazione eccessiva), fanno perdere alla cellula il controllo della proliferazione → rischio di trasformazione tumorale.

Trasposoni

I trasposoni (o elementi trasponibili) sono sequenze mobili di DNA — “pezzi saltatori” — che costituiscono quasi metà del genoma umano (famiglie LINE-1, Alu). Nella cellula normale vengono tenuti silenziati dalla metilazione del DNA: è una delle funzioni protettive della metilazione.

• Se il genoma si ipometila (come nei tumori), i trasposoni si “risvegliano” e possono saltare e reinserirsi: dentro o vicino a un gene importante (es. un oncosoppressore) lo interrompono o ne alterano la trascrizione → mutagenesi inserzionale e instabilità.
• Al contrario, il tentativo di silenziarli tramite metilazione può estendersi a geni utili adiacenti (silenziamento “collaterale” indesiderato) → spegnimento di geni protettivi.

Doppio danno, quindi: l’ipometilazione li libera, l’ipermetilazione difensiva può colpire i vicini.

Zone pericentromeriche

Le regioni pericentromeriche (attorno al centromero) sono fatte di DNA ripetitivo e normalmente fortemente ipermetilate, il che le tiene compatte come eterocromatina stabile. La loro metilazione è essenziale per la corretta segregazione dei cromosomi in mitosi.

• Se perdono metilazione (ipometilazione), questa eterocromatina si destabilizza → ricombinazioni e fusioni anomale tra cromosomi, errori di segregazione, aneuploidie.
• Il risultato è instabilità cromosomica su larga scala, un motore della trasformazione tumorale. È documentato in sindromi da difetto di metilazione (es. ICF, da mutazione di DNMT3B) e in molti tumori. (Esteller, N Engl J Med 2008.)

🔗 Collegamenti

• Metilazione — ⬆️ ipo/ipermetilazione alla base dell’alterazione
• Epigenetica — ⬆️ alterazione del meccanismo epigenetico
• Loss of Imprinting — 🔗 altra alterazione epigenetica pro-tumorale
• Farmaci Epigenetici — 💊 approccio terapeutico