Regolazione del Rilascio di Insulina (Incretine)
L’insulina è prodotta nelle cellule β come proteina precursore, scissa proteoliticamente nell’apparato di Golgi a generare l’ormone maturo e un sottoprodotto, il peptide C. Insulina e peptide C sono accumulati nei granuli secretori e secreti in quantità equimolari: i livelli di peptide C sono indicatori della funzionalità delle cellule β (ridotti con la perdita di massa β nel diabete di tipo 1; elevati nell’iperinsulinemia da insulino-resistenza).
Azione del GLP-1 e degli inibitori della DPP-4. Fonte: Wikimedia Commons (Clinical Cases , Ilmari Karonen, CC BY-SA 3.0).
Meccanismo di secrezione
Lo stimolo più importante alla sintesi e al rilascio di insulina è il glucosio. Un aumento della glicemia provoca captazione del glucosio nelle cellule β, favorita dal trasportatore insulino-indipendente GLUT-2.
Le cellule β esprimono un canale del K⁺ sensibile all’ATP con due subunità:
- il canale K⁺ vero e proprio;
- il recettore per la sulfanilurea, sito legante per gli agenti ipoglicemizzanti orali (sulfoniluree).
Il metabolismo del glucosio genera ATP, che inibisce il canale del K⁺ → depolarizzazione della membrana → ingresso di Ca²⁺ → secrezione dell’insulina immagazzinata nei granuli (fase del rilascio immediato). Se lo stimolo persiste, segue una risposta ritardata e protratta che interessa la sintesi attiva di insulina.
Effetto incretina
L’assunzione orale di cibi porta alla secrezione di ormoni che modulano l’omeostasi del glucosio e ritardano lo svuotamento gastrico (favorendo la sazietà). La principale categoria che favorisce la secrezione insulinica delle cellule β è quella delle incretine:
- GIP (polipeptide insulinotropo glucosio-dipendente), prodotto dalle “cellule K” enteroendocrine dell’intestino tenue prossimale.
- GLP-1 (peptide simile al glucagone), prodotto dalle “cellule L” dell’ileo distale e del colon.
L’innalzamento di GIP e GLP-1 dopo assunzione di cibo per os è l‘“effetto incretina”. Una volta in circolo, sono degradati dalla dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4). L’effetto incretina è particolarmente indebolito nel diabete di tipo 2.
Su queste osservazioni si basano due classi di farmaci per il tipo 2:
- gli agonisti del recettore GLP-1 (mimetici sintetici che attivano il recettore GLP-1);
- gli inibitori di DPP-4 (migliorano i livelli di incretine endogene ritardandone la degradazione).
🔗 Collegamenti
- Isole di Langerhans — ⬆️ cellule β
- Recettore dell’Insulina e Trasduzione del Segnale — ➡️ azione dell’insulina rilasciata
- Disfunzione delle Cellule β — ⬇️ effetto incretinico anomalo nel tipo 2
- Omeostasi del Glucosio — 🔗 regolazione glicemica