Recettori Accoppiati a Proteine G (GPCR)

I GPCR (G-Protein Coupled Receptors) rappresentano la classe più numerosa di recettori di membrana nel genoma umano (circa 800 tipi diversi). Svolgono un ruolo clinico cruciale, essendo i bersagli farmacologici di circa un terzo dei farmaci attualmente prescritti. Molti GPCR la cui molecola segnale non è ancora nota sono definiti recettori orfani.

Struttura dei GPCR

I GPCR condividono un’architettura molecolare comune:

Catena polipeptidica singola: Attraversa il doppio strato fosfolipidico 7 volte ad $α$ -elica (recettori a 7 domini transmembrana).
Orientamento spaziale: L’estremità N-amminoterminale è rivolta verso lo spazio extracellulare (sito di legame per il ligando), mentre l’estremità C-carbossiterminale è citoplasmatica.
Sito di legame per la proteina G: Costituito dal segmento carbossiterminale e dall’ansa citoplasmatica che connette il quinto e il sesto dominio transmembrana.
Regolazione: Sul carbossiterminale e sulle anse citoplasmatiche sono presenti residui amminoacidici (serine, treonine, tirosine) che, se fosforilati, modulano e desensibilizzano la risposta recettoriale.

Le Proteine G Eterotrimeriche

Le proteine G accoppiate a questi recettori sono proteine periferiche di membrana debolmente associate al foglietto citoplasmatico. Sono costituite da un eterotrimero formato da tre subunità distinte:

Subunità $α$ ( $α$ ): Contiene il sito di legame per i nucleotidi guanilici (GDP/GTP) e possiede un’attività enzimatica GTPasica intrinseca.
Subunità $β$ ( $β$ ) e $γ$ ( $γ$ ): Formano un dimero stabile ( $β γ$ ) che agisce come una singola unità funzionale di segnalazione.

Ciclo di Attivazione e Autospegnimento

Stato di Riposo: In assenza di ligando, il complesso eterotrimerico ( $α β γ$ ) è inattivo e la subunità $α$ lega una molecola di GDP.
Attivazione: Il legame del mediatore extracellulare al GPCR induce un cambio conformazionale nel recettore. Questo promuove l’associazione del recettore con la proteina G eterotramerica, favorendo il rilascio di GDP dalla subunità $α$ e l’ingresso di GTP (scambio nucleotidico).
Dissociazione: Il legame con il GTP attiva la proteina G, determinando la dissociazione fisica della subunità $α$ -GTP dal dimero $β γ$ . Entrambe le componenti, libere di diffondere nella membrana, attivano i rispettivi effettori a valle.
Autospegnimento: La subunità $α$ idrolizza lentamente il GTP in GDP + $P_{i}$ tramite la propria funzione GTPasica. Una volta convertito il GTP in GDP, la subunità $α$ si inattiva e si riassocia al dimero $β γ$ , ripristinando l’eterotrimero inattivo a riposo.
Desensibilizzazione Recettoriale: Il recettore attivato viene fosforilato da chinasi specifiche denominate GRK (G-Protein Coupled Receptor Kinases). La fosforilazione promuove lo spegnimento e l’inattivazione del recettore stesso.

Famiglie di Proteine G ed Effettori

A seconda del tipo di subunità $α$ , le proteine G attivano effettori diversi:

Famiglia Proteina G	Effettore Primario	Effetto Fisiologico
$G_{s}$ (Stimolatoria)	Adenilato-ciclasi (Attivazione)	Aumento di cAMP citoplasmatico; promuove l’apertura di canali del calcio.
$G_{i}$ (Inibitoria)	Adenilato-ciclasi (Inibizione)	Riduzione di cAMP citoplasmatico; promuove l’apertura di canali del potassio ( $K^{+}$ ) causando iperpolarizzazione di membrana.
$G_{q}$	Fosfolipasi C (PLC) (Attivazione)	Scissione di $P I P_{2}$ in DAG e $I P_{3}$ , con aumento di calcio intracellulare.

Il dimero $β γ$ libero svolge anch’esso funzioni regolatrici: potenzia alcuni canali del potassio, chiude canali del calcio, attiva la PLC e stimola le chinasi GRK per disattivare il recettore.

Esempi Fisiologici di Segnalazione GPCR

Adrenalina (Recettore $β$ -adrenergico): Accoppiato a proteina $G_{s}$ . Attiva l’adenilato-ciclasi aumentando il cAMP, stimolando la degradazione del glicogeno (glicogenolisi) in glucosio negli epatociti e nelle fibre muscolari scheletriche per generare energia rapida. Nel muscolo cardiaco, aumenta la contrattilità.
Acetilcolina (Recettore Muscarinico Cardiaco): Accoppiato a proteina G. L’attivazione libera il dimero $β γ$ che interagisce con i canali al potassio, promuovendone l’apertura. L’uscita di ioni $K^{+}$ iperpolarizza la membrana, determinando una riduzione della frequenza e della forza di contrazione cardiaca.
Serotonina (Aplysia): Coinvolto nei processi di apprendimento e sensibilizzazione comportamentale nel mollusco gigante Aplysia, mediato dall’attivazione dell’effettore adenilato-ciclasi.
Luce (Fotorecettore Rodopsina): La rodopsina è un GPCR espresso nei coni e bastoncelli che viene attivato da stimoli luminosi (fotoni) anziché chimici. La sua stimolazione attiva la subunità G $α_{B}$ , che a sua volta recluta e attiva l’enzima fosfodiesterasi del GMP ciclico (cGMP). Questo enzima degrada il cGMP causandone la diminuzione citoplasmatica, la chiusura di canali ionici e l’iperpolarizzazione cellulare. Per la via completa, si veda Via di Segnalazione della Rodopsina.

Rilevanza Clinica e Patologie Associate

Mutazioni genetiche a carico dei geni che codificano per i GPCR o per le subunità delle proteine G sono responsabili di diverse patologie umane:

Mutazioni dei GPCR

Recettore della Vasopressina: Diabete insipido nefrogenico.
Recettore per ACTH: Insufficienza corticosurrenalica congenita.
Recettore per l’Ormone Tirotropina (TSH): Ipertiroidismo congenito non autoimmune.
Rodopsina: Retinite pigmentosa.
Recettore BoPCAR1: Alterazioni dell’omeostasi del calcio.

Mutazioni delle Proteine G

Mutazioni a carico dei geni delle subunità $α$ o $β γ$ compromettono la normale trasduzione dei segnali ormonali e sensoriali, provocando patologie endocrine e dello sviluppo.

🔗 Collegamenti

Recettori Cellulari — 📋 fa parte di
Interruttori Molecolari — 🔗 stesso meccanismo
Secondi Messaggeri — 🔗 stesso meccanismo
Via di Segnalazione dell’AMP Ciclico — ➡️ evoluzione
Via di Segnalazione della Fosfolipasi C — ➡️ evoluzione
Via di Segnalazione della Rodopsina — ➡️ evoluzione

(Integrazione da: sbobina 09)

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