Recettori Canale

I recettori canale (detti anche recettori ionotropici) rappresentano una classe di recettori di superficie coinvolti nella trasmissione di segnali veloci, tipica della neurotrasmissione a livello sinaptico.

A differenza dei recettori accoppiati a proteine G o ad attività tirosinchinasica, i recettori canale sono complessi multimerici costituiti da più subunità proteiche transmembrana che si associano per formare un poro acquoso centrale. I canali possono essere localizzati sia sulla membrana plasmatica sia sulle membrane degli organelli intracellulari (es. i canali del calcio attivati da $I{P}_3$ sul reticolo endoplasmatico).

---

1. Struttura del Recettore Nicotinico per l’Acetilcolina (nAChR)

Il recettore nicotinico per l’acetilcolina è il modello classico di recettore canale ed è altamente espresso alla giunzione neuromuscolare (sinapsi nicotinica).

• Composizione in subunità: È un pentamero (5 subunità).
  • Giunzione neuromuscolare: Composto da quattro tipi diversi di subunità disposte in formula ${\alpha }_2\beta \delta \gamma$.
  • Sistema Nervoso Centrale (SNC): Presenta composizioni diverse, tipicamente tre subunità $\alpha$ e due $\beta$ (${\alpha }_3{\beta }_2$), o forme omopentameriche costituite da sole subunità $\alpha$ (es. pentameri di subunità ${\alpha }_5$). Queste variazioni conferiscono affinità e cinetiche di apertura differenziate.
• Siti di legame: I siti di legame per il ligando (acetilcolina) si trovano all’interfaccia tra ciascuna subunità $\alpha$ e la subunità adiacente; alla giunzione neuromuscolare sono quindi presenti due siti di legame per l’acetilcolina.
• Cinetica di apertura: Il legame con l’agonista induce una variazione conformazionale che apre un poro acquoso transmembrana. Il canale rimane aperto per un tempo molto limitato (nell’ordine di $1\text{-}2\text{ ms}$).
• Selettività: Si tratta di un canale cationico permeabile a cationi monovalenti. Gli ioni si muovono secondo il loro gradiente elettrochimico: il flusso di sodio ($N{a}^{+}$) in ingresso è preponderante rispetto al flusso di potassio ($K^{+}$) in uscita, determinando una depolarizzazione della membrana con effetto eccitatorio.

---

2. Topologia delle Subunità e Segmento M2

Ogni singola subunità polipeptidica dei recettori canale di prima classe presenta una specifica topologia:

• Domini transmembrana: La catena polipeptidica attraversa la membrana 4 volte tramite segmenti ad $\alpha$-elica denominati da M1 a M4.
• Orientamento terminale: Sia l’estremità ammino-terminale ($N$-terminale) sia quella carbossi-terminale ($C$-terminale) sono rivolte verso lo spazio extracellulare.
• Formazione del poro: Il segmento transmembrana M2 è quello che si affaccia sul lume del poro acquoso. Le cariche elettriche degli amminoacidi che costituiscono la parete di M2 determinano la selettività ionica e il filtro di carica del canale.

---

3. Classificazione dei Recettori Canale per Classi Strutturali

I recettori canale si suddividono in quattro classi principali in base alla topologia e al numero di subunità:

Classe I (Pentameri)

• Struttura: 5 subunità, ciascuna con 4 domini transmembrana (M1-M4). Estremità $N$- e $C$-terminale extracellulari.
• Esempi eccitatori: Recettore nicotinico per l’acetilcolina (nAChR).
• Esempi inibitori: Recettore per il GABA (GABAR) e recettore per la glicina (GlyR).
  • Meccanismo inibitorio: Sono canali selettivi per il cloro ($C{l}^{-}$), un anione. Il filtro di carica del segmento M2 permette il transito di cariche negative. L’apertura del canale causa l’ingresso di cloro nella cellula bersaglio, determinando l’iperpolarizzazione della membrana (effetto inibitorio).

Il fenomeno del "GABA switch"

Durante le prime fasi dello sviluppo embrionale del SNC, il GABA agisce come neurotrasmettitore eccitatorio. Il recettore canale e il neurotrasmettitore sono identici a quelli della vita adulta, ma a variare è la direzione del flusso dello ione cloro. Nei primissimi stadi dello sviluppo, i trasportatori e le pompe per il cloro non sono ancora espressi a livelli maturi, determinando una concentrazione intracellulare di $C{l}^{-}$ superiore rispetto a quella extracellulare. Di conseguenza, all’apertura del recettore il cloro fuoriesce dalla cellula, provocando una depolarizzazione (eccitazione). Con la maturazione cellulare e l’espressione dei trasportatori che estrudono il cloro, la concentrazione citoplasmatica si abbassa, determinando il passaggio del GABA a ruolo inibitorio (switch).

Classe II (Tetrameri)

• Struttura: 4 subunità, ciascuna contenente 3 domini transmembrana completi e un’ansa (M2) che penetra solo parzialmente nella membrana dal lato citoplasmatico per poi uscirne. L’estremità $N$-terminale è extracellulare (sito di legame per il ligando), mentre il $C$-terminale è intracellulare.
• Esempio: Recettori per il glutammato (principale neurotrasmettitore eccitatorio del SNC). Ciascuna delle 4 subunità lega una molecola di agonista.
• Selettività: Canali cationici (fanno passare principalmente sodio e potassio; alcune varianti, come il recettore NMDA, sono permeabili anche al calcio).

Classe III (Tetrameri a 6 TMD)

• Struttura: 4 subunità, ciascuna dotata di 6 domini transmembrana e un’ansa che penetra parzialmente nella membrana. Sia l’estremità $N$-terminale sia la $C$-terminale si trovano nel citoplasma.
• Meccanismo: Attivati dal legame di nucleotidi ciclici (es. cGMP) sul dominio citoplasmatico. Sono canali cationici. L’abbassamento dei livelli citoplasmatici del nucleotide (es. degradazione del cGMP) determina la chiusura del canale e la conseguente iperpolarizzazione della membrana, come descritto nella Via di Segnalazione della Rodopsina.

Classe IV (Trimeri)

• Struttura: 3 subunità, ciascuna con 2 passaggi transmembrana e le estremità $N$- e $C$-terminale citoplasmatiche. Presentano un’ampia ansa extracellulare.
• Meccanismo: Attivati dal legame dell’ATP sull’ansa extracellulare.

---

4. Classificazione Funzionale per Selettività Ionica

Una classificazione alternativa ed equivalente si basa sulla carica elettrica degli ioni trasportati:

• Canali Cationici: Permeabili a ioni positivi ($N{a}^{+}$, $K^{+}$, $C{a}^{2+}$). Il loro legame determina depolarizzazione e un effetto eccitatorio sulla cellula post-sinaptica.
  • Esempi: Recettori nicotinici per l’acetilcolina, recettori per il glutammato, recettori per la serotonina.
• Canali Anionici: Permeabili a ioni negativi ($C{l}^{-}$). Il loro legame determina iperpolarizzazione e un effetto inibitorio sulla cellula post-sinaptica.
  • Esempi: Recettori per il GABA, recettori per la glicina.

---

🔗 Collegamenti

• Recettori Cellulari — 📋 fa parte di
• Comunicazione Cellulare — 🔗 stesso meccanismo
• Acidi Nucleici — 🔗 stesso meccanismo
• Plasticità Sinaptica e Potenziamento a Lungo Termine — ⬇ conseguenza
• Via di Segnalazione della Rodopsina — 🔗 stesso meccanismo

---

(Integrazione da: sbobina 09)