Via di Segnalazione del LIF

La via del LIF è una cascata di trasduzione del tipo JAK/STAT che, nelle cellule staminali embrionali murine (mES), mantiene lo stato di pluripotenza e auto-rinnovamento. Il ligando è il LIF (Leukemia Inhibitory Factor), una citochina idrosolubile della famiglia IL-6.

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Assemblaggio del recettore (l’ordine conta)

Il recettore del LIF è eterodimerico e si assembla in due passaggi:

1. Il LIF si lega prima alla subunità LIFR (recettore del LIF, bassa affinità da solo).
2. Il complesso LIF–LIFR recluta gp130 (glicoproteina da 130 kDa); le due subunità si associano in eterodimero.

gp130 da sola non lega il LIF: è la subunità β trasduttrice condivisa da tutta la famiglia di citochine IL-6 (da qui la loro ridondanza). LIFR conferisce la specificità per il LIF.

La cascata JAK/STAT3

   LIF
    │  (1) lega LIFR
    ▼
 [LIFR]──(2) recluta──[gp130]      ← eterodimero
    │  JAK ↔ JAK
    ▼  (3) auto/trans-fosforilazione
  STAT3 ──P  (4) fosforilato dalle JAK
    │
  STAT3-P / STAT3-P  (5) dimerizza
    │
    ▼  (6) trasloca nel nucleo
 geni della PLURIPOTENZA  → trascrizione attiva

1. Legame del LIF e assemblaggio LIFR–gp130 (sopra).
2. Le chinasi JAK associate alle code citoplasmatiche dei recettori si avvicinano e si auto/trans-fosforilano.
3. Le JAK fosforilano il fattore citoplasmatico STAT3.
4. STAT3-P dimerizza, trasloca nel nucleo e attiva i promotori dei geni della pluripotenza.

In assenza di LIF la cascata si spegne, l’espressione dei geni della pluripotenza cessa e le cellule vanno incontro a differenziamento spontaneo.

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Specificità di specie

Questa via è centrale nelle mES (murine). Le hES (umane) sono invece LIF-indipendenti: mantengono la pluripotenza attraverso la Via WNT. È una differenza sperimentale importante (cambia il terreno di coltura). Da notare che l’over-espressione di Nanog rende le mES indipendenti persino dal LIF (vedi Fattori di Trascrizione della Pluripotenza).

🔗 Collegamenti

• Citochine — ⬆️ il LIF è una citochina IL-6
• Via WNT — 🔄 via alternativa (hES, LIF-indipendenti)
• Regolazione della Pluripotenza nelle Cellule Staminali — 📋 segnale estrinseco (mES)
• Fattori di Trascrizione della Pluripotenza — 🔗 bersaglio nucleare (geni pluripotenza)