Dimetilfumarato

Scheda-farmaco — molecola citata in Bersagli Molecolari dei Farmaci come esempio di

serendipità nella scoperta dei farmaci. Qui il profilo della molecola. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-04.

Classe: immunomodulante orale (estere dell’acido fumarico) · ATC: L04AX07 · Nomi commerciali (IT): Tecfidera (sclerosi multipla), Skilarence (psoriasi) · PubChem CID 637568

Perché questa molecola

È il caso-scuola di serendipità del corso: non è nato da un bersaglio molecolare cercato a tavolino, ma da un’osservazione clinica fortuita. Negli anni ‘50 si notò che la psoriasi di un lavandaio migliorava per il contatto con un detersivo contenente esteri fumarici; l’intuizione fu ripresa in Germania negli anni ‘80 per la psoriasi e solo molto più tardi portò alla registrazione nella sclerosi multipla recidivante-remittente (2013). È anche l’esempio di farmaco il cui meccanismo è stato chiarito dopo l’efficacia clinica: per anni si è usato sapendo che funzionava senza sapere bene perché, con la giustificazione affidata agli studi randomizzati.

Struttura

Struttura 2D del dimetilfumarato (PubChem CID 637568). Formula C₆H₈O₄, PM 144,12 g/mol.

Farmacodinamica

Catena d’azione: dimetilfumarato → (esterasi intestinali) → monometilfumarato (MMF) → attiva la via Nrf2 e agonizza HCAR2/GPR109A → ↑ enzimi antiossidanti + ↓ citochine pro-infiammatorie e riorientamento Th1→Th2 → riduzione del danno infiammatorio e ossidativo demielinizzante.

flowchart TD
  A["dimetilfumarato (orale)"] -->|esterasi intestinali| B["monometilfumarato (MMF, attivo)"]
  B --> C["dissocia Nrf2 da Keap1"]
  C --> D["Nrf2 nel nucleo → elementi ARE"]
  D --> E["↑ enzimi antiossidanti<br/>(NQO1, HO-1, glutatione)"]
  B --> F["agonismo HCAR2 / GPR109A"]
  F --> G["↓ NF-κB → ↓ citochine pro-infiammatorie"]
  F --> H["flushing cutaneo (via prostaglandine)"]
  G --> I["spostamento Th1 → Th2, ↓ linfociti circolanti"]
  E --> L["↓ stress ossidativo neuronale"]
  I --> M["↓ recidive e lesioni RM nella SM"]
  L --> M

Il livello generale sui bersagli molecolari e sulla loro classificazione sta in Bersagli Molecolari dei Farmaci; la via del fattore nucleare pro-infiammatorio è in Sistema NF-κB.

Farmacocinetica

• Profarmaco: sì → idrolizzato dalle esterasi già nell’intestino tenue a monometilfumarato (MMF), la specie che raggiunge il circolo. Il dimetilfumarato come tale è praticamente non dosabile nel plasma.
• Assorbimento: rivestimento gastroresistente (evita l’irritazione gastrica); il cibo ritarda il picco ma non riduce l’esposizione totale — si assume a stomaco pieno proprio per attenuare flushing e disturbi GI.
• Metabolismo: non coinvolge i CYP → interazioni farmacocinetiche molto scarse. Il MMF entra nel ciclo di Krebs.
• Emivita: MMF ~1 ora; nessun accumulo. Si somministra 2 volte/die.
• Eliminazione: prevalentemente come CO₂ espirata (~60%), quote minori renale e fecale.

Posologia e monitoraggio

Orale, 2 volte/die; si parte da 120 mg × 2 per 7 giorni e si sale a 240 mg × 2 (titolazione fatta apposta per la tolleranza al flushing). Da monitorare: emocromo con formula prima dell’avvio e poi ogni 6-12 mesi (linfopenia), transaminasi, funzione renale.

Tossicità

• Molto comuni: flushing (vampata al volto/collo, fino al 30-40%, massima nelle prime settimane poi in attenuazione) e disturbi gastrointestinali (diarrea, nausea, dolore addominale).
• Linfopenia: costante e attesa, parte del meccanismo; diventa un problema quando è prolungata e severa.
• Raro ma grave: leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) da riattivazione del virus JC, descritta in pazienti con linfopenia severa protratta. È la ragione per cui il monitoraggio dell’emocromo non è facoltativo.
• Proteinuria, aumento delle transaminasi.

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: ipersensibilità nota; PML sospetta o accertata.
• Gruppi speciali: gravidanza — usare solo se chiaramente necessario, non ci sono dati adeguati; allattamento sconsigliato; nessun aggiustamento formale nell’anziano.
• Interazioni rilevanti: poche, perché non tocca i CYP. Da evitare l’associazione con altri immunosoppressori/antineoplastici (rischio infettivo additivo) e con altri derivati fumarici. L’acido acetilsalicilico a basse dosi (325 mg) 30 minuti prima della dose attenua il flushing — è un uso off-label ma citato in scheda tecnica.
• Antidoto: non esiste; gestione di supporto.

Posto in terapia

Prima linea orale nella sclerosi multipla recidivante-remittente, alternativa alle terapie iniettive con buon profilo di tollerabilità e senza monitoraggio cardiaco. In dermatologia (Skilarence) è indicato nella psoriasi a placche moderata-severa dell’adulto. In commercio in Italia in entrambe le indicazioni.

🔗 Compare in

• Bersagli Molecolari dei Farmaci — esempio del “fattore C”: farmaco nato da una scoperta fortuita.

Fonti: PubChem CID 637568 (struttura, formula, ATC L04AX07); EMA SmPC Tecfidera/Skilarence e DailyMed SPL per posologia, monitoraggio, tossicità e interazioni; sbobina 01 per il contesto storico. Consultate il 2026-08-04.