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Sistema NF-κB

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Sistema NF-κB

NF-κB (nuclear factor κB, dal nome originario di regolatore della catena κ dei linfociti B, dove fu scoperto) è un fattore di trascrizione quasi ubiquitario, non costitutivamente attivo ma inducibile: è l’interruttore che fa partire la risposta infiammatoria. Regola la trascrizione di geni proinfiammatori. La forma più rilevante nell’immunità innata (granulociti neutrofili, macrofagi, mastociti) è il dimero p50-p65.

Attivazione

In condizioni basali NF-κB è trattenuto nel citoplasma dall’inibitore IκBα, che ne maschera il segnale di localizzazione nucleare.

All’arrivo di uno stimolo (es. LPS dei Gram− riconosciuto dal recettore TLR4 dell’immunità innata) si scatena una cascata che culmina nell’attivazione della serina-treonina chinasi IKK (chinasi di IκB). IKK fosforila IκBα sulle serine 32 e 36; la E3-ligasi ne determina la poliubiquitinazione e quindi la degradazione nel proteasoma. Liberato dall’inibitore, p50-p65 espone l’NLS, migra nel nucleo e induce la trascrizione di:

  • citochine proinfiammatorie (IL-1, TNF-α …);
  • iNOS (NO-sintasi inducibile), per la produzione di NO battericida nei macrofagi;
  • COX-2 inducibile, per i mediatori secondari (prostaglandine).

È un meccanismo forward positivo: un singolo macrofago, rilasciando IL-1 e TNF-α, ne attiva altri senza contatto diretto col microrganismo → amplificazione della risposta.

Autospegnimento (risoluzione attiva)

La fine dell’infiammazione acuta è un fenomeno attivo. Il gene di IκBα contiene esso stesso sequenze κB (a minore affinità): quando NF-κB nel nucleo raggiunge concentrazioni elevate, ne induce la trascrizione. L’IκBα neosintetizzato — non degradato perché substrato della chinasi solo se legato a p50-p65 — ricostituisce il complesso citoplasmatico, riportando NF-κB fuori dal nucleo. Si generano così onde successive di attivazione/spegnimento che spingono progressivamente il sistema verso la risoluzione. Se lo spegnimento manca, si sviluppa infiammazione cronica.

Persistenza patologica

NF-κB attivo si ritrova, fuori dal contesto immunitario classico, in:

  • aterosclerosi (cellule della placca ateromasica);
  • morbo di Alzheimer (cellule infiammatorie attorno alle placche di amiloide);
  • granulomi in riattivazione (es. tubercolosi).

(Integrazione da: sbobina 16)

Inibizione da FANS ad alto dosaggio (IKK)

Alcuni FANS, ad alto dosaggio, inibiscono la chinasi IKK interferendo così con il sistema NF-κB (un meccanismo COX-indipendente). Lo descrisse già nel 1990 un lavoro su Science: dosi molto alte di acido acetilsalicilico (5 g) inibivano NF-κB attraverso l’inibizione dell’IKK. L’inibizione di IKK richiede dosaggi superiori a quelli abituali.

Esempio clinico: l’ibuprofene ad alto dosaggio (2,4–3,6 g/die, off-label) inibisce IKK → riduce la produzione di NF-κB e di IL-6. È sfruttato nella pericardite acuta e nelle infiammazioni della fibrosi cistica (patogenesi simile alle infiammazioni da Covid, entrambe con enorme produzione di IL-6), come alternativa agli steroidi. Vedi Potenza, Efficacia e Selettività dei FANS e Classificazione dei FANS.

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