Azione antinfiammatoria e immunosoppressiva dei glucocorticoidi

I glucocorticoidi sono i più potenti antinfiammatori esistenti e insieme immunosoppressori. Entrambe le attività derivano dall’interferenza del recettore dei glucocorticoidi (GR) con due fattori di trascrizione chiave: NF-κB (infiammazione) e NF-AT (attivazione del linfocita T).

Attività antinfiammatoria: interferenza con NF-κB

Il GR attivato spegne il sistema NF-κB con due meccanismi:

1. Induzione di IκBα. Il gene di IκBα, oltre alle sequenze κB, possiede una sequenza GRE positiva. Il GR attivato, come dimero, si lega al promotore e aumenta la trascrizione di IκBα, rafforzando l’inibizione citoplasmatica di NF-κB.
2. Trans-repressione. Il GR, in forma monomerica, si lega e complessa direttamente p50-p65 reclutando corepressori, impedendone l’ingresso nel nucleo: si sostituisce di fatto a IκBα.

Questo meccanismo non vale solo per i farmaci: il cortisolo endogeno fa lo stesso fisiologicamente. Nell’infezione l’attivazione dell’asse fa salire il cortisolo, che tempera la risposta infiammatoria mantenendola proporzionata.

Attività immunosoppressiva: interferenza con NF-AT

I glucocorticoidi hanno reso possibile il trapianto d’organo (profilassi del rigetto) e sono fondamentali nelle malattie autoimmuni (artrite reumatoide, morbo di Crohn, sclerodermia). Pur essendo stati affiancati da biologici più specifici, restano un cardine (es. basse dosi nelle forme lievi di artrite reumatoide; insieme a tacrolimus/micofenolato nel primo mese post-trapianto, poi scalati).

Il meccanismo: il GR in forma monomerica complessa NF-AT nel citoplasma (analogamente a quanto fa con p50-p65), impedendone la traslocazione nucleare. Agisce quindi a valle rispetto agli inibitori della calcineurina, che bloccano invece a monte.

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(Integrazione da: sbobina 21)

Inibizione della calcineurina via RCAN

Oltre a complessare NF-AT, i glucocorticoidi agiscono a monte, sulla calcineurina stessa. La calcineurina è sotto il controllo di proteine endogene inibitorie, tra cui RCAN1.1 (un freno fisiologico: una volta attivata la calcineurina, il clone di linfociti T parte). I glucocorticoidi aumentano l’espressione di RCAN, aggiungendo così un ulteriore meccanismo immunosoppressorio.

Complessivamente sono ottimi immunosoppressori, ma meno potenti del Tacrolimus e della Ciclosporina sulla via dei linfociti T (l’effetto dei CNI sulla calcineurina è più imponente).

Uso nel trapianto e limiti

Nella profilassi del rigetto il glucocorticoide è sempre aggiunto nei primi 30-40-50 giorni (dosaggi sull’ordine dei 100 mg/die), poi scalato: non si può trattare a vita per gli effetti metabolici disastrosi. Anche nelle malattie autoimmuni si usa per un periodo iniziale a basse dosi, poi si shifta al biologico se la malattia non è controllata, senza aumentare le dosi di glucocorticoide.

(Sezione espansa con: sbobina 21)

🔗 Collegamenti

• Glucocorticoidi — 📋 base molecolare dell’effetto terapeutico
• Sistema NF-κB — ⬆️ bersaglio dell’azione antinfiammatoria
• Attivazione del linfocita T (calcineurina-NF-AT) — ⬆️ bersaglio dell’azione immunosoppressiva
• Inibitori della calcineurina (ciclosporina, tacrolimus) — 🔄 immunosoppressori a monte di NF-AT