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Glucocorticoidi

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Glucocorticoidi

Gli ormoni glucocorticoidi prendono il nome dal fatto che sono prodotti nella corticale del surrene e regolano la glicemia. Il glucocorticoide endogeno è il cortisolo; agiscono tramite un recettore intracellulare (fattore di trascrizione ligando-dipendente). Sono tra i farmaci più importanti nella pratica clinica.

Regolazione fisiologica e funzione metabolica

Il rilascio di cortisolo è governato dall’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, che si attiva fisiologicamente al risveglio: durante la notte il digiuno porta a ipoglicemia, condizione critica soprattutto per il cervello. Il cortisolo alza la glicemia tramite gluconeogenesi (sintesi di glucosio da precursori non glucidici come lipidi e amminoacidi; diversa dalla glicogenolisi), mettendo glucosio a disposizione del cervello. L’innalzamento mattutino del cortisolo serve a proteggere il cervello dall’ipoglicemia.

Per garantire che il glucosio resti disponibile al cervello, il cortisolo induce insulino-resistenza nei tessuti insulino-dipendenti (muscolo, tessuto adiposo): così il glucosio non viene captato da questi tessuti.

Modulazione della risposta immune

L’asse è attivato anche dallo stress (digiuno, emorragia e soprattutto infezioni). Il cortisolo è un modulatore della risposta immune, mantenendola proporzionata: un animale infetto e privato della corticale del surrene sviluppa shock settico per iper-risposta e deplezione del sistema immunitario. Su questa funzione fisiologica si basa l’uso dei glucocorticoidi come antinfiammatori e immunosoppressori. (La febbre è più alta la sera perché in quel momento l’asse ipotalamo-ipofisario funziona pochissimo.)

Uso terapeutico, effetti avversi e sospensione

  • Effetti avversi: aumentato rischio di infezioni e soprattutto iperglicemia/diabete (per l’insulino-resistenza indotta). Da evitare nel paziente diabetico.
  • Alternative biologiche: per ridurre gli effetti collaterali, in patologie come l’artrite reumatoide si usano farmaci biologici, es. Infliximab (anticorpo monoclonale chimerico, -xi-) contro il TNF-α.
  • Sospensione: la terapia prolungata induce feedback negativo sull’asse; alla sospensione il surrene non riprende subito a produrre cortisolo. Per questo la terapia non si interrompe bruscamente ma si scala, e si somministra al mattino (sommandosi all’attivazione fisiologica; la sera interferirebbe di più). L’anestesista deve sapere se il paziente assume glucocorticoidi da tempo, perché dopo l’intervento non sarà in grado di produrli spontaneamente.
  • Alcune complicanze del diabetico, come la gangliolite (infiammazione dei gangli dorsali, molto dolorosa), rispondono solo ai glucocorticoidi.

Il recettore dei glucocorticoidi (GR)

Il cortisolo, lipofilo, viaggia in circolo legato alla CBG (corticosteroid binding globulin) e diffonde nelle cellule. Nel citoplasma il GR è legato alle HSP 70 e 90, che hanno duplice funzione: ne impediscono la degradazione (sistema ubiquitina-proteasoma) e la traslocazione nel nucleo, mascherandone il segnale NLS.

Quando il cortisolo lega il GR, le HSP si staccano, l’NLS è smascherato, il recettore entra nel nucleo, dimerizza e si lega a sequenze specifiche GRE (Glucocorticoid Responsive Elements). Il legame è possibile solo se il gene possiede la sequenza GRE.

Il GR lega il cortisolo, non il cortisone (forma attiva nei ratti); la trasformazione in cortisone è un meccanismo di eliminazione del cortisolo.

Tipi di regolazione tramite GRE:

  • GRE positivi: il legame del recettore promuove la trascrizione (es. enzimi della gluconeogenesi).
  • GRE negativi: il recettore recluta corepressori che destabilizzano il complesso di preinizio e bloccano la trascrizione.
  • Regolazione positiva cooperativa: serve un ulteriore fattore di trascrizione oltre al recettore.
  • Regolazione competitiva: il GR compete con un altro fattore di trascrizione per il DNA (es. nell’ipofisi/ipotalamo fa feedback negativo inibendo la trascrizione di proopiomelanocortina, precursore dell’ACTH, e del CRH).
  • GR come monomero: su alcuni geni agisce da monomero accoppiato a un altro fattore di trascrizione. Il knockout del GR è letale alla nascita per distress respiratorio; impedendo solo la dimerizzazione, il feto nasce e respira → per la produzione di surfattante basta la forma monomerica.
  • Infine il GR può non legare il DNA ma stabilizzare il legame di altri fattori di trascrizione.

(Integrazione da: sbobina 04)

Meccanismo dell’effetto terapeutico

L’attività antinfiammatoria e immunosoppressiva del GR dipende dall’interferenza con i fattori di trascrizione NF-κB e NF-AT: vedi Azione antinfiammatoria e immunosoppressiva dei glucocorticoidi. La selettività rispetto al recettore dell’aldosterone è invece garantita dall’enzima 11β-HSD: vedi Selettività mineralcorticoide e 11β-HSD.

Effetti avversi (in dettaglio)

Mimano il quadro della Sindrome di Cushing; vanno da molto frequenti a rari:

  • Metabolici: iperglicemia/diabete mellito (insulino-desensibilizzazione), aumento dell’appetito e incremento ponderale, aspetto cushingoide (ridistribuzione del grasso: facies lunare, gobba di bufalo).
  • Cardiovascolari: ipertensione, per inibizione della NOS endoteliale (ridotta vasodilatazione) e ritenzione idrica.
  • Muscolo-scheletrici: perdita di massa muscolare e debolezza (la gluconeogenesi consuma amminoacidi dal catabolismo proteico); osteoporosi (nel maschio è la prima causa di osteoporosi; nei soggetti predisposti è un trigger importante).
  • SNC: all’inizio insonnia, euforia e aumento dell’appetito; nel tempo prevalgono effetti psicotici e depressione. Il GR è presente anche nel SNC.
  • Oculari: cataratta sotto-capsulare/retro-capsulare (invalidante, spesso richiede chirurgia).
  • Endocrini/altro: interferenza con la secrezione di ADH; aumentato rischio di infezioni.

⚠️ Niente inibitori di pompa protonica. I glucocorticoidi non danno danno gastrico (non sono FANS): non vanno associati a IPP. La gastroprotezione serve con i FANS, non con i corticosteroidi.

Farmaci glucocorticoidi

I più usati nella pratica clinica sono prednisone, desametasone, betametasone. Le molecole più recenti sono progettate per non riconoscere il recettore dell’aldosterone.

⚠️ Indicazioni del docente

I glucocorticoidi sono tra i farmaci più importanti nella pratica medica: «il glucocorticoide è l’antinfiammatorio imbattibile». Sempre usati nel primo mese dopo un trapianto e nelle malattie autoimmuni.

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