Recettori Intracellulari

I recettori intracellulari risiedono nel citoplasma o nel nucleo. Il loro ligando è idrofobico: attraversa direttamente la membrana plasmatica senza bisogno di trasportatori, ma in circolo, dove è poco solubile, viaggia legato a carrier.

Funzionamento

Sono fattori di trascrizione attivati da ligando: a differenza dei fattori di trascrizione classici (che, una volta sintetizzati, vanno nel nucleo e funzionano direttamente), i recettori intracellulari devono prima essere attivati dal ligando, poi regolano la trascrizione genica. La risposta, di tipo genomico, richiede ore.

Esempio: il cortisolo (steroide endogeno) ha attività amplificata dal desametasone, farmaco che ne potenzia gli effetti.

Struttura comune

Tutti i recettori intracellulari condividono alcuni domini funzionali:

• Zinc Finger: dominio di legame al DNA. Un atomo di Zn coordina 4 cisteine (o 2 cisteine e 2 istidine) creando delle ‘dita’ che si intercalano nel solco maggiore e minore del DNA in corrispondenza di una sequenza specifica: se un gene non la possiede, non è regolato da quel recettore.
• Ligand Binding Domain (LBD): la tasca che lega il ligando.
• Nuclear Localization Signal (NLS): indirizza la proteina al nucleo interagendo con le macchine di trasporto.
• Siti per le Heat Shock Proteins (HSP): le HSP agiscono da chaperone (evitano la denaturazione) e mascherano l’NLS, trattenendo il recettore nel citoplasma fino all’arrivo del ligando; questo, legandosi, ne causa il distacco e il recettore può traslocare nel nucleo, dimerizzare e regolare la trascrizione.
• AF-1 e AF-2: domini per i coattivatori, necessari a stabilizzare il complesso di preinizio della trascrizione (insieme ai GTF) perché la RNA-polimerasi II inizi a trascrivere.
• Dominio di dimerizzazione: una ‘cerniera’ che unisce i due monomeri.

Agiscono sempre come dimeri, omodimeri (es. ormoni steroidei) o eterodimeri. La loro attività dipende quindi da un fenomeno di compartimentalizzazione (citoplasma ↔ nucleo regolato dal ligando).

Le tre classi

• Classe 1 (la più eterogenea): recettori per ormoni tiroidei, vitamina A, vitamina D, i PPAR α/β/γ (legano acidi grassi, regolano il metabolismo glucidico e lipidico; bersaglio dei tiazolidinedioni antidiabetici) e recettori per la detossificazione cellulare (regolano l’espressione di citocromi).
• Classe 2 (più limitata): gli RXR, che legano l’acido 9-cis retinoico; importanti perché formano eterodimeri.
• Classe 3: recettori per gli ormoni steroidei (glucocorticoidi, aldosterone, progesterone, testosterone, estrogeni). I primi caratterizzati sono i recettori dei glucocorticoidi.

Meccanismi non genomici

Accanto ai meccanismi genomici lenti esistono meccanismi non genomici, non completamente chiariti, di alcuni recettori steroidei (sicuramente dei glucocorticoidi), che producono risposte rapide. È il caso dei corticosteroidi intranasali nella rinite allergica, che danno beneficio già dopo 5–10 minuti — tempo incompatibile con la sola via genomica.

(Sezione espansa con: sbobina 03)

---

(Integrazione da: sbobina 04)

Bersaglio farmacologico: il recettore del testosterone

Sui recettori per gli ormoni steroidei agiscono numerosi farmaci (es. pillola anticoncezionale su estrogeni/progesterone; agonisti e antagonisti del testosterone). Il ligando più potente del recettore del testosterone non è il testosterone stesso ma il DHT (diidrotestosterone), prodotto dal testosterone tramite la 5α-reduttasi. Per questo, nel carcinoma prostatico, un modo di abbattere lo stimolo androgenico è usare inibitori della 5α-reduttasi (oltre agli antagonisti recettoriali). (La sindrome da femminilizzazione testicolare è una mutazione del recettore del testosterone.)

🔗 Collegamenti

• Recettore (Definizione Farmacologica) — 📋 fa parte di
• Classi di Recettori di Membrana e Velocità di Risposta — 🔄 risposta più lenta (ore) rispetto ai recettori di membrana
• Glucocorticoidi — ⬇️ prototipo dei recettori intracellulari