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Inibitori della calcineurina (ciclosporina, tacrolimus)

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Inibitori della calcineurina (ciclosporina, tacrolimus)

Classe di immunosoppressori che agisce sulla via di attivazione del linfocita T. Su questa via funzionano meglio dei glucocorticoidi.

Meccanismo d’azione

Ciclosporina e tacrolimus (FK506) si legano a un recettore intracellulare e formano un complesso che intrappola la calcineurina, bloccandone l’attività fosfatasica. NF-AT resta fosforilato nel citoplasma e non trasloca nel nucleo: si impedisce così la trascrizione di IL-2 e l’espansione clonale. È un blocco a monte di NF-AT (mentre i glucocorticoidi agiscono a valle, complessando NF-AT).

Indicazioni e tossicità

Sono i farmaci di riferimento per la profilassi del rigetto post-trapianto. Oggi si preferisce il tacrolimus alla ciclosporina per la minore nefrotossicità di quest’ultima.

(Integrazione da: sbobina 21)

Bersaglio: la via calcineurina-NF-AT

Il principale fattore di crescita dei linfociti T è IL-2, che essi producono dopo attivazione del TCR. Il TCR attivato (recettore con attività tirosin-chinasica) recluta la fosfolipasi C gamma, che genera IP3 e diacilglicerolo; IP3 svuota gli store di calcio del reticolo → il calcio intracellulare aumenta. Questo calcio attiva la calcineurina, una fosfatasi calcio-calmodulina dipendente. La calcineurina defosforila NF-AT: defosforilato, NF-AT entra nel nucleo e attiva la trascrizione di IL-2 e di una catena del suo recettore (rendendolo ad alta affinità). Il linfocita T inizia così a proliferare, creando un clone armato contro l’antigene del trapianto. È la fase iniziale, molto “calda”, della risposta immunitaria.

Meccanismo molecolare: le immunofilline

Ciclosporina e tacrolimus non agiscono direttamente sulla calcineurina: riconoscono proteine intracellulari chiamate immunofilline / ciclofilline. Il legame forma una triade farmaco–immunofillina–calcineurina che inattiva la calcineurina: NF-AT resta talmente fosforilato che il segnale di localizzazione nucleare è mascherato e non entra nel nucleo. Si blocca così la trascrizione di IL-2 e della catena del suo recettore.

Uso clinico

Il Tacrolimus è il farmaco di prima linea nella profilassi del rigetto, dato dal primo giorno dopo il trapianto (rene, fegato); la Ciclosporina è l’alternativa. La Ciclosporina si usa poco nelle malattie autoimmuni. Per farmacocinetica, NTID e monitoraggio del Tacrolimus vedi Tacrolimus (Farmacocinetica e Monitoraggio).

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