Tacrolimus (Farmacocinetica e Monitoraggio)

Il Tacrolimus (FK506) è il CNI di prima linea nella profilassi del rigetto, dato dal primo giorno dopo il trapianto (rene, fegato). Per il meccanismo d’azione vedi Inibitori della calcineurina (ciclosporina, tacrolimus); qui se ne tratta la farmacocinetica e il monitoraggio, che ne governano l’uso clinico.

Finestra terapeutica stretta

È preferito alla ciclosporina per la minore nefrotossicità, ma è comunque nefrotossico: paradossalmente può danneggiare il rene appena trapiantato. Occorre stare in una zona intermedia: concentrazione troppo alta → nefrotossicità; troppo bassa → rigetto. L’EMA lo classifica come NTID (Narrow Therapeutic Index Drug): piccole differenze di dose o concentrazione causano fallimento terapeutico o reazioni avverse gravi.

Monitoraggio terapeutico (TDM) e trough concentration

Si esegue il dosaggio terapeutico (TDM) di routine, anche dopo la dimissione. Ciò che conta è la trough concentration (concentrazione minima): se è sotto i ~2 ng/µL la variabilità e la tossicità sono modeste e il rischio di rigetto è basso. La trough concentration è proporzionale all’area sotto la curva del paziente: misurandola si deduce se il dosaggio è adeguato. In pratica il paziente viene la mattina senza aver preso il farmaco, si fa il dosaggio; se è nel range va bene, altrimenti si corregge la dose. La frequenza dipende dalla stabilità: all’inizio (appena dimesso) una volta ogni due giorni, poi fino a una volta al mese se stabile.

Distribuzione e metabolismo

Liposolubile, attraversa passivamente la membrana apicale dell’enterocita. In circolo viaggia per il ~95% legato alla membrana dei globuli rossi, ~4% alle proteine plasmatiche (albumina), solo ~1% libero (la quota che entra nei linfociti e svolge l’azione). È metabolizzato prevalentemente dal CYP3A5 (la ciclosporina più dal CYP3A4), nell’intestino e nel fegato; opera in concerto con la P-glicoproteina, che lo pompa nel lume intestinale (dopo metabolizzazione diventa più idrofilico e non rientra, eliminato con le feci).

Polimorfismo del CYP3A5

Il CYP3A5 è polimorfico: chi possiede entrambe le varianti non funzionanti non metabolizza il Tacrolimus, chi ne ha una sola lo metabolizza ancora abbastanza bene. I caucasici lo metabolizzano peggio di americani e asiatici, e necessitano di dosi dimezzate.

Molecole della classe

Molecola	Cosa la distingue	Particolarità
tacrolimus	il CNI di prima scelta; lega la FKBP12	metabolizzato dal CYP3A5 polimorfico; ⚠️ NTID, TDM sulla trough; più diabete e neurotossicità
Ciclosporina	il capostipite, lega la ciclofillina	~100× meno potente; ⚠️ più nefrotossica; irsutismo e iperplasia gengivale; CYP3A4
Sirolimus	stessa immunofillina FKBP12, ma inibisce mTOR	✅ non nefrotossico → alternativa quando il rene si deteriora
Belatacept	non è un CNI: blocca la costimolazione	✅ nessuna nefrotossicità, nessun TDM; ⚠️ vietato negli EBV-sieronegativi
voclosporina	analogo della ciclosporina di nuova generazione	registrata nella nefrite lupica, con dose fissa senza TDM

🔗 Collegamenti

• Inibitori della calcineurina (ciclosporina, tacrolimus) — ⬆️ meccanismo d’azione
• Monitoraggio Terapeutico dei Farmaci (TDM) — 🔗 perché e come si monitora
• Citocromi P450 — 🔗 CYP3A5 polimorfico
• Proteine di Trasporto (P-glicoproteina) — 🔗 cooperano nel metabolismo intestinale
• Schema Terapeutico della Profilassi del Rigetto — 🔗 prima linea post-trapianto