Citocromi P450
Il sistema citocromo P450 è costituito da proteine di membrana contenenti un gruppo eme, localizzate nel reticolo endoplasmatico liscio, prevalentemente a livello epatico. Sono gli enzimi chiave delle reazioni di fase 1 del metabolismo dei farmaci.
La famiglia genica P450 (CYP) si è differenziata nel corso dell’evoluzione per metabolizzare un numero crescente di composti chimici ambientali, tossine alimentari e farmaci; la superfamiglia di enzimi che ne deriva catalizza un’enorme varietà di reazioni (ossidazione, riduzione) su substrati chimicamente diversi.
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Nomenclatura
Gli isoenzimi sono raggruppati per somiglianza nella sequenza aminoacidica. La sigla si compone così:
- CYP — indica il genere (citocromo);
- un numero — la famiglia;
- una lettera — la subfamiglia;
- un secondo numero — il singolo isoenzima (tradotto da uno specifico gene).
Es.: in CYP2D6, 2 = famiglia, D = subfamiglia, 6 = isoenzima.
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Variabilità nel metabolismo dei farmaci
Fattori responsabili della variabilità:
- Polimorfismi genetici (variazioni geniche presenti in >1% della popolazione);
- stati fisiologici (età, sesso);
- stati patologici;
- induzione o inibizione da farmaci concomitanti o fattori ambientali (vedi Interazioni Farmacologiche da Induzione e Inibizione Enzimatica).
I citocromi che contano, con i loro farmaci
| Isoenzima | Quota dei farmaci | Substrati d’esempio | Inibitori | Induttori |
|---|---|---|---|---|
| CYP3A4/5 | ~50% | Ciclosporina, Midazolam (substrato-sonda), Statine, Fentanyl, Imatinib | ketoconazolo, claritromicina, ritonavir, succo di pompelmo | Rifampicina, Fenobarbital, carbamazepina, iperico |
| CYP2D6 | ~25% | Codeina (profarmaco), Propranololo, Nortriptilina, Aripiprazolo | fluoxetina, paroxetina, bupropione, chinidina | (non inducibile) |
| CYP2C19 | ~10% | Clopidogrel (profarmaco), Imipramina, omeprazolo | omeprazolo, esomeprazolo, fluvoxamina | rifampicina |
| CYP2C9 | ~10% | Warfarin, Fenobarbital, FANS | amiodarone, fluconazolo, metronidazolo | rifampicina, carbamazepina |
| CYP1A2 | ~5% | teofillina, Propranololo, clozapina | ciprofloxacina, fluvoxamina | fumo di sigaretta, carne alla brace |
Il CYP2D6 non è inducibile: la sua variabilità è quasi tutta genetica. È la ragione per cui il fenotipo del paziente, e non la co-terapia, decide se la codeina funzionerà.
Polimorfismi: i quattro fenotipi
Per un dato citocromo un paziente può essere metabolizzatore lento (PM), intermedio (IM), normale (EM) o ultrarapido (UM). Le conseguenze si invertono a seconda che il farmaco sia attivo o un profarmaco:
| Farmaco attivo (es. Nortriptilina) | Profarmaco (es. Codeina, Clopidogrel) | |
|---|---|---|
| Metabolizzatore lento | ⚠️ accumulo → tossicità | ⚠️ nessuna attivazione → inefficacia |
| Metabolizzatore ultrarapido | ⚠️ livelli troppo bassi → inefficacia | ⚠️ attivazione eccessiva → tossicità |
È il concetto-chiave della farmacogenetica clinica, e ricorre in tutto il programma.
⚠️ Indicazioni del docente
La prof. Pani raccomanda di imparare i citocromi nominati e associati alle reazioni più viste (possibili bonus d’esame), in particolare CYP3A4/5 e CYP2D6. Sottolinea inoltre che all’esame serviranno alcune nozioni di genetica sui polimorfismi dei citocromi.
🔗 Collegamenti
- Metabolismo e Biotrasformazione dei Farmaci — ⬆️ enzimi delle reazioni di fase 1
- Interazioni Farmacologiche da Induzione e Inibizione Enzimatica — ⬇️ inibizione/induzione di questi enzimi
- Profarmaci — 🔗 spesso responsabili della loro attivazione
- Codeina — 💊 il caso-scuola del polimorfismo CYP2D6
- Clopidogrel — 💊 il polimorfismo CYP2C19 con impatto dimostrato sugli esiti
- Rifampicina — 💊 il più potente induttore di uso clinico