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Azoli (Antifungini)

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Azoli (Antifungini)

Classe di antifungini che inibisce la sintesi dell’ergosterolo. I più usati sono i triazoli, anche i più nuovi: fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, isavuconazolo.

Meccanismo d’azione

È duplice:

  • inibiscono l’enzima sterolo-14-α-demetilasi, bloccando la sintesi dell’ergosterolo;
  • l’inibizione della sintesi produce un intermedio tossico, il 14-α-metilsterolo, che contribuisce ulteriormente alla distruzione della cellula.

Hanno ampio spettro d’azione ma SENZA nefrotossicità (differenza chiave rispetto all’Amfotericina B).

Spettro e indicazioni per molecola

  • Voriconazolo: prima linea per l’aspergillosi invasiva.
  • Posaconazolo e isavuconazolo: spettro più ampio, disponibili sia per via endovenosa che orale.
  • Itraconazolo: spettro esteso ma biodisponibilità molto variabile.

Farmacocinetica

I triazoli sono molto diversi tra loro dal punto di vista farmacocinetico.

Fluconazolo

  • Disponibile per via orale ed endovenosa; idrofilico, si assorbe completamente per via orale (biodisponibilità 90%).
  • Si distribuisce bene nei fluidi corporei e nel liquido cerebrospinale.
  • Emivita lunga (~24 h) → una sola somministrazione al giorno (vantaggio importante per un antimicrobico).
  • Metabolizzato poco: oltre l’80% è escreto immodificato nelle urine → la dose va aggiustata in base alla funzionalità renale.

Itraconazolo

  • Disponibile in compresse, capsule e soluzione.
  • Metabolizzato estensivamente dal fegato; è sia substrato che inibitore del CYP3A4: nel tempo inibisce la propria metabolizzazione → richiede aggiustamento posologico.
  • Biodisponibilità ~50%, aumentata dall’assunzione con i pasti (massima dopo il pasto) → va assunto subito dopo i pasti.
  • Metabolita biologicamente attivo: idrossi-itraconazolo; sia itraconazolo che metabolita si legano al 99% alle proteine plasmatiche.
  • Non compare nelle urine né nel liquor.
  • Emivita allo steady state ~30-40 h; quella del metabolita ~7 giorni. Alta variabilità della concentrazione plasmatica → si esegue il TDM, che va fatto allo steady state.

Voriconazolo

  • Disponibile in capsule. Ottima biodisponibilità, ridotta del 30% dopo pasto ricco di grassi → assunzione a stomaco vuoto (1-2 ore prima o dopo il pasto).
  • Buona penetrazione nel liquido cerebrospinale.
  • Metabolismo epatico estensivo (CYP2C19, 2C9, 3A4), senza metaboliti attivi → attenzione nell’insufficienza epatica.
  • Polimorfismi del CYP2C19: il 15-20% degli asiatici è slow-metabolizer → grande variabilità interindividuale, ulteriore motivo per il dosaggio.
  • È inibitore del CYP3A4 → interazioni farmacologiche.

Tossicità

Epatotossicità comune a tutti gli azoli: dall’epatite colestatica all’insufficienza epatica fulminante, fino al rialzo moderato transitorio delle transaminasi nel 10% dei pazienti → monitorare le transaminasi.

Tossicità peculiari:

  • Fluconazolo: nausea, cefalea, rash, vomito, dolore addominale, diarrea (2-4%); alopecia reversibile nelle terapie prolungate a 400 mg/die (avvisare il paziente). Raramente morte per Sindrome di Stevens-Johnson (necrolisi epidermica tossica).

  • Itraconazolo: triade peculiare di ipertensione, ipokaliemia ed edema periferico; può causare scompenso cardiaco → non usare in pazienti con comorbidità cardiache.
  • Voriconazolo: generalmente ben tollerato; può dare prolungamento del QT e allucinazioni visive o uditive transitorie (avvisare il paziente per evitare invii inutili allo psichiatra).

La tabella riassume l’effetto degli azoli sui vari citocromi.

⚠️ Indicazioni del docente

All’esame la prof chiede spesso di confrontare le classi di antifungini, in particolare rispetto alla nefrotossicità (assente negli azoli, presente nell’Amfotericina B).

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