Antifungini (Classi e Bersagli)

Le terapie antifungine erano un tempo appannaggio dei soli specialisti (infettivologo, farmacologo), mentre oggi sono usate anche dal medico di base e da altri specialisti. Le infezioni fungine hanno mortalità e morbilità significative, e l’aumento dell’aspettativa di vita ha ampliato la fetta di popolazione suscettibile (anziani, pazienti con comorbidità), che può essere trattata con questi farmaci.

L’ergosterolo, bersaglio di due classi su tre

Struttura 2D dell’ergosterolo (PubChem CID 444679). Formula C₂₈H₄₄O, PM 396,6 g/mol.

È lo sterolo che nella membrana fungina svolge il ruolo che nelle nostre cellule spetta al colesterolo: ne regola fluidità e permeabilità. Due classi su tre convergono su di esso, ma in due modi opposti — c’è chi lo lega una volta formato (polieni) e chi ne impedisce la formazione (azoli e allilamine, a due livelli diversi della stessa via biosintetica). La terza classe cambia proprio compartimento e attacca la parete.

Classi principali

Tre classi principali, distinte per bersaglio molecolare:

• Polieni: si legano direttamente all’ergosterolo, componente fondamentale della membrana cellulare dei funghi (l’equivalente del colesterolo nelle cellule umane). L’ergosterolo è il loro target diretto. Capostipite: Amfotericina B; l’altro poliene, la Nistatina, ha lo stesso meccanismo ma una tossicità che ne confina l’uso al topico e all’orale non assorbibile.
• Azoli: inibiscono la sintesi dell’ergosterolo (l’ergosterolo non è quindi il target diretto). Comprendono fluconazolo, itraconazolo e gli altri triazoli. → Azoli (Antifungini).
• Echinocandine: inibiscono la β-1,3-glucano-sintasi, bloccando la sintesi del β-1,3-glucano, componente fondamentale della parete cellulare fungina. Sono caspofungina, micafungina e anidulafungina. → Echinocandine.

Le altre classi

Esistono altre classi, come le allilamine, che inibiscono la squalene monoossigenasi, anch’esse interferendo con la sintesi dell’ergosterolo. Il capostipite è la terbinafina, farmaco delle onicomicosi: colpendo la via più a monte rispetto agli azoli ottiene un doppio danno — carenza di ergosterolo e accumulo tossico di squalene — ed è per questo fungicida sui dermatofiti, dove gli azoli sono solo fungistatici.

Si aggiunge infine, fuori da questo schema di membrana e parete, la flucitosina (5-FC): un analogo pirimidinico che colpisce la sintesi degli acidi nucleici, attivato in 5-fluorouracile dalla sola citosina deaminasi fungina. Non si usa mai da sola per la rapidità con cui il fungo diventa resistente, ma è insostituibile in associazione all’amfotericina B nella meningite criptococcica → Flucitosina.

Classe	Bersaglio	Molecole
Polieni	ergosterolo già presente in membrana	Amfotericina B, Nistatina
Azoli	14-α-demetilasi (sintesi dell’ergosterolo)	Fluconazolo, Itraconazolo, Voriconazolo, Posaconazolo, Isavuconazolo
Echinocandine	β-1,3-glucano-sintasi (parete)	Caspofungina, Micafungina, Anidulafungina
Allilamine	squalene monoossigenasi (sintesi dell’ergosterolo, a monte)	Terbinafina
Analoghi pirimidinici	sintesi di DNA e RNA	Flucitosina

🔗 Collegamenti

• Amfotericina B — 📋 classe dei polieni
• Azoli (Antifungini) — 📋 inibitori della sintesi di ergosterolo
• Echinocandine — 📋 inibitori della sintesi del β-1,3-glucano
• Management della Candidemia — 💊 scelta terapeutica tra le classi