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Echinocandine

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Echinocandine

Classe di antifungini che ha come target la parete cellulare fungina, costituita per il 30-60% da glucani.

Cell wall structure of Fungi (Wikimedia Commons, Maya and Rike, CC BY 3.0). I glucani (in giallo) sono i polisaccaridi strutturali che fanno da impalcatura alla parete, sopra la membrana cellulare: è lì che agiscono le echinocandine, mentre polieni e azoli lavorano un piano più sotto, sulla membrana.

Il vantaggio di questo bersaglio è che la cellula umana non ha una parete: non esiste alcun equivalente da colpire per errore, e da qui deriva la tossicità minima di tutta la classe.

Meccanismo d’azione

Inibiscono la β-1,3-glucano-sintasi, bloccando la sintesi del β-1,3-glucano della parete cellulare. Sono fungicide per alcune specie (soprattutto Candida) e fungistatiche per altre (Aspergillo).

Molecole

Tre molecole, somministrate per via endovenosa (molecole molto grandi): caspofungina, micafungina, anidulafungina. A differenza degli azoli, sono molto simili tra loro per struttura, indicazioni ed effetti avversi.

Struttura 2D della caspofungina (PubChem CID 16119814). Formula C₅₂H₈₈N₁₀O₁₅, PM 1093,3 g/mol.

L’architettura è comune a tutte e tre: un anello esapeptidico ciclico con una coda lipidica laterale. Oltre 1000 dalton di peso molecolare — ed è esattamente questo il motivo per cui non esiste una formulazione orale.

Ciò che le distingue davvero non è lo spettro ma quanto la dose vada ricalcolata, ed è quello che decide la scelta in reparto: la caspofungina è l’unica che richiede un aggiustamento epatico e l’unica con interazioni rilevanti; la micafungina non ne richiede nessuno ed è l’unica utilizzabile nel neonato; l’anidulafungina non viene metabolizzata affatto.

Indicazioni

Terapia empirica nelle infezioni da Candida quando gli azoli sono controindicati (neutropenia febbrile, instabilità clinica) o in caso di fallimento della terapia con azoli. Attività minima verso i Mucorales.

Sono intercambiabili come spettro e indicazioni (ma restano farmaci diversi: il passaggio da uno all’altro richiede comunque aggiustamento della dose). Avendo un meccanismo d’azione diverso dagli azoli, possono essere usate in combinazione con essi nelle infezioni fungine severe.

Vantaggi

Il target specifico comporta minore tossicità. Non sono metabolizzate dai citocromi e non ne sono né inibitori né induttori → molte meno interazioni farmacologiche rispetto agli azoli.

Farmacocinetica

Assorbimento scarso → solo formulazioni endovenose. Forte legame alle proteine plasmatiche; minima distribuzione nel liquido cerebrospinale, nelle urine e nell’occhio.

Emivita:

  • Caspofungina: 27-50 h;
  • Micafungina: 14-17 h;
  • Anidulafungina: 14-40 h.

Il volume di distribuzione differisce poco (0,14 / 0,22 / 0,50); il legame proteico è alto in tutte e tre, con differenze minime.

Nessuna delle tre raggiunge concentrazioni utili nel liquor, nell’occhio e nelle urine: meningite fungina, endoftalmite e candiduria restano quindi fuori dalla loro portata, e lì servono fluconazolo o flucitosina.

Molecole della classe

MolecolaCosa la distingueParticolarità
Caspofunginail capostipite, con lo spettro di indicazioni più ampiol’unica con dose di carico (70 → 50 mg) e con riduzione nell’insufficienza epatica moderata; l’unica con interazioni rilevanti (ciclosporina, induttori)
Micafunginanessun aggiustamento e nessuna dose di caricol’unica con indicazione neonatale e pediatrica piena; avvertenza EMA per i tumori epatici osservati nel ratto
Anidulafunginadegradazione chimica non enzimatica: non passa né dal fegato né dal renenessun aggiustamento in alcuna condizione e nessuna interazione → la scelta nel paziente critico politrattato

Tossicità

Modesto e asintomatico rialzo di transaminasi e fosfatasi alcalina (da monitorare). Possibili reazioni infusionali, molto rare.

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