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Amfotericina B

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Amfotericina B

Poliene con spettro d’azione molto ampio: usato contro diverse specie di Candida, Criptococco, Aspergillo. Fa parte degli antifungini della classe dei polieni, che hanno come target diretto l’ergosterolo. L’altro poliene della classe, la nistatina, ha lo stesso identico meccanismo ma una tossicità che ne ha impedito l’uso sistemico: è rimasta un farmaco topico e orale non assorbibile — il confronto fra le due spiega perché sull’amfotericina B si sia investito tanto in formulazioni liposomiali.

Proprietà chimiche

  • Anfoterico: reagisce sia come base che come acido, perché possiede da un lato un gruppo carbossilico (sull’anello principale) e dall’altro un gruppo amminico. Questo gli conferisce solubilità acquosa a pH estremi (molto acidi o molto basici).
  • Anfipatico: è sia idrofilico che lipofilico.

Meccanismo d’azione

Assorbe “come una spugna” le molecole di ergosterolo dalla membrana fungina; questo crea pori nella membrana, e il fungo muore.

È fungistatico o fungicida a seconda della concentrazione: a concentrazioni basse è fungistatico, aumentando la concentrazione diventa fungicida.

Formulazioni

La tossicità (legata proprio alle sue proprietà anfipatiche e anfotere) ha portato allo sviluppo di formulazioni liposomiali (lipid based formulation): l’amfotericina B è veicolata da drug carriers (liposomi) che la portano solo al sito d’infezione, evitando la tossicità diffusa.

  • Riducono la nefrotossicità (rischio ridotto del 58%), ma hanno costo elevato (>200 $/die).
  • Nomi commerciali: Abelcet e AmBisome (Abelcet è leggermente più nefrotossico di AmBisome).
  • La formulazione convenzionale è l’amfotericina B desossicolato (FungiZone), più tossica nell’adulto ma, stranamente, ben tollerata nei nati prematuri.

Nota AIFA: le tre formulazioni parenterali (Abelcet, AmBisome, FungiZone/desossicolato) non sono interscambiabili e vanno trattate come farmaci differenti con posologia propria. La nota è stata resa necessaria da numerosi casi di intossicazione mortale dovuti allo scambio dei farmaci senza adeguare la posologia.

Farmacocinetica

Molecola molto grande, somministrata solo per via endovenosa. Si lega per oltre il 90% alle proteine plasmatiche. Si distribuisce bene nei fluidi corporei e nei tessuti, e nel SNC in condizione di infiammazione (non in stato fisiologico): per questo è utilizzabile nella meningite criptococcica.

L’associazione con la flucitosina

Nella meningite criptococcica l’amfotericina B liposomiale non si usa da sola: lo schema di induzione raccomandato la associa alla flucitosina (5-FC), che essendo una molecola piccolissima e poco legata alle proteine raggiunge nel liquor l’80-90% della concentrazione plasmatica. La combinazione sterilizza il liquor più rapidamente della monoterapia e migliora la sopravvivenza; il consolidamento prosegue poi con fluconazolo.

⚠️ Le due tossicità però si alimentano a vicenda: l’amfotericina B riduce il filtrato glomerulare, la flucitosina è eliminata per via renale immodificata, quindi i suoi livelli salgono e con essi la mielosoppressione. In questa associazione creatinina ed emocromo si controllano quotidianamente.

Indicazioni

Non si usa mai in prima linea, ma come:

  • Salvage therapy (terapia di salvataggio), quando le altre linee terapeutiche hanno fallito;
  • nei pazienti con neutropenia febbrile che non rispondono a 5-7 giorni di terapia antibatterica (anche qui, però, si preferiscono altri antifungini).

È quindi sempre l’ultima risorsa.

Effetti avversi

  • Reazioni infusion-related: rossore, tachicardia, nausea, vomito, febbre, tremori, durante l’infusione (da 15 min a 3 h dopo l’inizio). Più rare con le formule liposomiali, che possono però dare dolore toracico e dispnea; questa sindrome risponde bene agli antistaminici (per la premedicazione si usano gli anti-H1 di prima generazione, spesso associati a paracetamolo o idrocortisone).
  • Nefrotossicità: è il problema più grande, massimo con il desossicolato ma presente anche con le formulazioni lipidiche. Attenzione alla co-somministrazione con altri farmaci nefrotossici (aminoglicosidi, ciclosporina). Deriva dalla combinazione di due meccanismi (domanda d’esame frequente):
    1. Necrosi delle cellule tubulari: per scambio tra colesterolo ed ergosterolo, il colesterolo può diventare target del farmaco; l’amfotericina B si accumula nelle cellule tubulari renali (ricche di colesterolo) causandone la necrosi.
    2. Vasocostrizione dell’arteria renale, con riduzione del filtrato.
  • Anomalie elettrolitiche associate alla nefrotossicità: ipokaliemia, ipomagnesiemia, acidosi ipercloremica → controllare sempre l’assetto elettrolitico.
  • Effetti ematologici: anemia normocromica normocitica reversibile (può comparire anche 10 giorni dopo l’inizio della terapia), leucopenia severa.

⚠️ Indicazioni del docente

  • I due meccanismi della nefrotossicità (necrosi tubulare + vasocostrizione renale) sono una domanda d’esame ricorrente.
  • All’esame la prof chiede spesso di confrontare le classi di antifungini, ad esempio rispetto alla nefrotossicità (assente negli azoli).

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